Er wurde als Kikuchiyo im Kii-Zweig der Tokugawa-Familie geboren, einem mächtigen Seitenzweig, der für die Nachfolge in Frage kam. Seine frühe Kindheit verlief in der strengen höfisch-militärischen Kultur des späten Edo-Japans, geprägt von Gefolgsleuten und Protokoll.

Um die Nachfolge im Kii-Lehen zu stabilisieren, organisierten führende Gefolgsleute seine formelle Adoption innerhalb der Erbstruktur des Clans. Die Entscheidung zeigte, wie sehr die Politik der Daimyo im Tokugawa-Japan von der Steuerung von Abstammung und nicht von persönlicher Wahl abhing.

Er folgte als Daimyo von Kii nach und nahm den Namen Tokugawa Yoshitomi an, während die Regierung von Vormündern und obersten Gefolgsleuten geführt wurde. Der Reichtum und das Prestige des Kii-Hauses machten ihn zu einer bedeutenden Figur in den Debatten um die Nachfolge im Shogunat.

Kommodore Matthew Perry erschien mit seinen "Schwarzen Schiffen" und verlangte Vertragsbeziehungen, was das Vertrauen in die Autorität der Tokugawa erschütterte. Die Krise verschärfte die Fraktionskämpfe unter Bakufu-Beamten, Daimyo und Hofadligen über die Öffnung Japans.

Als der Ansei-Nachfolgestreit eskalierte, unterstützte der einflussreiche Ratgeber Ii Naosuke Yoshitomi gegenüber rivalisierenden Kandidaten, die mit reformorientierten Daimyo verbunden waren. Diese Wahl band seine Zukunft an ein hartes Stabilisierungskonzept und löste tiefe Verbitterung bei den Gegnern aus.

Nach dem Tod von Shogun Tokugawa Iesada wurde er der 14. Shogun und nahm den Namen Tokugawa Iemochi an. Wegen seines jungen Alters lenkten führende Bakufu-Vertreter die Politik faktisch, während seine Legitimität von loyalistischen Kritikern angefochten wurde.

Ungleiche Verträge wie der Harris-Vertrag lösten Empörung über Zölle und Extraterritorialität aus, während neue Häfen ausländische Händler und Missionare anzogen. Die ausländerfeindliche Sonnō-jōi-Bewegung breitete sich aus und machte den jungen Shogun zum zentralen Ziel der Schuldzuweisungen.

Ii Naosuke wurde im Sakuradamon-Zwischenfall ermordet, wodurch der stärkste Vollstrecker des Shogunats in einer Krisenphase wegfiel. Die Tat ermutigte die Gegner, schwächte die zentrale Kontrolle und verstärkte Forderungen nach einer am Kaiserhof ausgerichteten Legitimität.

Führende Bakufu-Vertreter förderten Kobu-gattai und suchten die Zusammenarbeit mit dem Kaiserhof, um Unruhen einzudämmen und Autorität zu sichern. Die Strategie verlangte Zugeständnisse an die Politik in Kyoto und brachte das Tokugawa-Shogunat in engere, zugleich fragilere Verhandlungen mit dem Adel.

Er heiratete Prinzessin Kazu-no-Miya Chikako, eine Schwester von Kaiser Kōmei, in einer wegweisenden politischen Ehe. Die Verbindung symbolisierte die Zusammenarbeit zwischen Kaiserhof und Bakufu, zeigte jedoch zugleich, wie verzweifelt das Regime nach kaiserlicher Rückendeckung suchte.

Iemochi reiste nach Kyoto, ein seltenes und dramatisches Vorhaben, um Kaiser Kōmei zu konsultieren und die eskalierende Gewalt zu entschärfen. Seine Anwesenheit machte die Verlagerung des Machtzentrums von Edo hin zu kaiserlicher Politik und kämpferischen Lehen deutlich.

Truppen aus Chōshū beschossen ausländische Schiffe in der Meerenge von Shimonoseki, was Vergeltung durch westliche Flotten auslöste und die diplomatische Gefahr verschärfte. Das Bakufu hatte Mühe, die Lehen zu zügeln und zugleich einen Krieg zu vermeiden, was Japans zersplitterte Souveränität offenlegte.

Nachdem Chōshū-Militante nahe dem Kaiserpalast im Kinmon-Zwischenfall aneinandergerieten, schloss sich das Bakufu verbündeten Lehen an, um Chōshū zu bestrafen. Die Episode verknüpfte Straßenkämpfe in Kyoto mit nationaler Politik und trieb den Konflikt in Richtung offenen Bürgerkriegs.

Die Erste Chōshū-Expedition mobilisierte shogunale und lehenseigene Truppen, endete jedoch mit einer ausgehandelten Unterwerfung statt mit einer entscheidenden Eroberung. Der Kompromiss verschaffte Zeit, beendete den Widerstand aber nicht und belastete zugleich Finanzen und Prestige des Bakufu.

Unter wachsendem Druck weitete das Bakufu Ausbildung und Beschaffung nach westlichem Vorbild aus, um Küstenverteidigung und innere Sicherheit zu stärken. Dazu gehörten die Einführung moderner Feuerwaffen und die Neuorganisation von Einheiten, doch Reformen standen in Konkurrenz zu Fraktionslähmung und Schulden.

Iemochi zog während der Zweiten Chōshū-Expedition selbst ins Feld, um die shogunale Autorität wiederherzustellen, nachdem Chōshū aufgerüstet und sich mit Satsuma verbündet hatte. Der Feldzug verlief schlecht, und sein sich verschlechternder Gesundheitszustand untergrub die Führung in einem entscheidenden Moment.

Er starb auf der Burg Osaka, weithin als Folge einer Krankheit berichtet, nach Monaten politischer und militärischer Anspannung. Sein Tod ebnete Tokugawa Yoshinobus Nachfolge den Weg, gerade als das Regime dem endgültigen Abgleiten in Richtung Meiji-Restauration entgegenging.