마누엘은 비제우 공작 페르난두 왕자의 아홉 번째 자녀로 태어났다. 그가 왕이 될 가능성은 거의 없어 보였다.

그의 형 비제우 공작이 주앙 2세에 의해 음모죄로 처형되었다. 마누엘은 공작위를 물려받고 왕위 계승에 가까워졌다.

왕세자 아폰수가 낙마 사고로 사망하여 직계 후계자가 없었다. 마누엘이 왕위 추정 상속인이 되었다.

주앙 2세 사망 후 왕위에 올랐다. 그의 통치는 포르투갈 탐험과 제국의 황금시대를 열었다.

스페인 공주 이사벨라와 결혼하기 위해 포르투갈에서 유대인과 무슬림 추방에 동의했다. 이 논란이 된 결정은 강제 개종으로 이어졌다.

인도로 가는 해로를 발견한 원정에 바스코 다 가마를 파견했다. 이로써 포르투갈은 세계적인 무역 제국으로 변모했다.

이사벨라와의 아들 미겔이 잠시 포르투갈, 카스티야, 아라곤의 후계자였다. 이사벨라는 출산 중 사망하고 미겔은 2년 후 사망했다.

인도로 파견된 페드루 알바레스 카브랄이 브라질에 상륙하여 포르투갈령으로 선언했다. 이 광대한 영토는 포르투갈 최대의 식민지가 되었다.

두 번째 아내인 아라곤의 마리아와 결혼했는데 그녀는 사망한 첫 아내의 자매였다. 그녀는 열 명의 자녀를 낳았다.

인도에 포르투갈 부왕령을 창설하여 영구적인 식민지 주둔을 확립했다. 고아는 포르투갈령 아시아의 중심이 되었다.

포르투갈군이 사핌과 다른 모로코 항구들을 점령하여 십자군 전통을 확장하고 대서양 무역로를 장악했다.

아폰수 드 알부케르크가 말라카를 정복하여 인도와 중국 사이의 중요한 향신료 무역로를 장악했다.

포르투갈 선박이 중국에 도달하고 호르무즈를 정복하여 페르시아만 무역을 장악했다. 제국은 브라질에서 중국까지 뻗어 있었다.

마리아 사망 후 막시밀리안 황제의 조카 오스트리아의 엘레오노르와 결혼했다. 이 동맹은 합스부르크와의 유대를 강화했다.

전염병 중 리스본에서 사망했다. 행운왕은 포르투갈의 황금시대를 주재하며 4개 대륙에 걸친 해양 제국을 건설하고 리스본을 유럽에서 가장 부유한 도시 중 하나로 만들었다.