他出生於佛羅倫斯，父親為喬凡尼·迪·比奇·德·美第奇，母親為皮卡爾達·布埃里，自幼置身於憑藉商業與信貸崛起的家族之中。城市的行會政治與敵對寡頭勢力，形塑了他最初對權力運作的理解。

少年時期他學習記帳、匯兌與往來書信等技能，這些都是美第奇銀行在歐洲各地運作的基礎。他也觀察到佛羅倫斯的結盟往往透過婚姻、貸款與公職安排來促成。

他與美第奇在教廷相關的營運緊密合作，擴展與教會官員及羅馬金融家的關係。這些網絡後來使銀行能從教廷收入與跨國匯轉中獲利。

喬凡尼·迪·比奇去世後，科西莫與弟弟洛倫佐接掌快速成長的金融事業。他強化管理控制，並以可信的代理人經營自佛羅倫斯延伸至北歐的分行。

在與盧卡的昂貴衝突期間，佛羅倫斯仰賴大型貸款與主要銀行家的流動性支持，美第奇亦在其中。科西莫的援助提高了他的政治籌碼，同時也使他成為阿爾比齊派系攻擊的目標。

里納爾多·德利·阿爾比齊與盟友指控他意圖建立專制，並將他囚禁於舊宮。藉由談判與影響力，他避開死刑，但執政機構仍判處他流放。

他遷居威尼斯，持續以書信往來與信用安排維持美第奇銀行的運作。威尼斯上層歡迎他的資本，而佛羅倫斯在缺乏美第奇的斡旋下政局益發動盪。

佛羅倫斯議會勢力轉變，使親美第奇的執政團上台，撤銷對他的判決並召他返城。他的回歸迫使里納爾多·德利·阿爾比齊流亡，並標誌著美第奇在實質上的主導時代開始。

他避免採用顯眼的頭銜，而是透過共和體制中的忠誠網絡影響選舉、委員會與稅制。公共工程與慈善支出使美第奇的領導形象被呈現為對共同體的服務。

他支持與菲利波·布魯內萊斯基相關的工程，包括聖羅倫佐教堂與美第奇的建築計畫，藉此展現品味與正當性。建築成為在派系衝突多年後對外宣示穩定的公共語言。

教會會議吸引教宗歐仁四世、拜占庭皇帝約翰八世與希臘教士抵達佛羅倫斯。此事提升城市名望，也讓科西莫得以把外交、金融與文化交流連結在一起。

他資助多明我會的聖馬可修道院設立圖書館，並以與人文學者尼科洛·尼科利相關的手稿收藏為基礎。透過擴大典籍的可得性，他強化佛羅倫斯作為學術中心的地位。

隨著人文傾向的尼各老五世當選教宗，教廷金融業務成為大銀行家角逐的重要領域。美第奇網絡從匯轉與存放款中獲利，進一步鞏固科西莫在歐洲的觸角與影響力。

在數十年戰爭之後，佛羅倫斯與米蘭、威尼斯共同締結洛迪和約，使北義大利趨於穩定。科西莫偏好以外交與聯盟保護貿易路線、銀行利益與佛羅倫斯的安全。

教宗庇護二世來訪帶來典禮與高層談判，凸顯佛羅倫斯的公民身分。科西莫藉此展現美第奇的領導與城市的國際地位與虔敬相一致。

他扶持年輕學者馬西里奧·費奇諾，並鼓勵將希臘哲學文本譯為拉丁文。此一贊助促成佛羅倫斯的柏拉圖主義興起，將古典學術與基督宗教的人文理想連結起來。

他在長年於幕後引導佛羅倫斯政策後去世，權力由其子皮耶羅·迪·科西莫·德·美第奇承接。執政機構以祖國之父之名表彰他，肯定他對共和體制留下的深遠印記。