出生於密蘇里州鄉間，父母為約翰·安德森·杜魯門與瑪莎·艾倫·楊·杜魯門。其後家人搬至獨立城，他在浸信會價值觀的薰陶下成長，並培養對歷史與音樂的熱愛。

完成獨立城高中的學業，養成自律閱讀與自我精進的習慣。視力不佳限制了部分機會，但他仍為協助家計而從事簿記與文書工作。

在堪薩斯城一帶的銀行工作後，他返回格蘭德維尤附近的家族農場以支撐家庭財務。多年艱辛的農務勞動形塑了他樸實的作風，也讓他更尊重尋常民眾。

美國加入第一次世界大戰後，他在密蘇里州國民兵多年服役的基礎上入伍。他接受砲兵指揮訓練，準備隨美國遠征軍赴法作戰。

指揮第35師第129野戰砲兵團D砲連，憑藉臨火不亂與嚴明紀律贏得敬重。戰時情誼與領導經驗成為他日後終身的政治人脈與個人試煉場。

與伊麗莎白·「貝絲」·華萊士在長年交往後結婚，兩人的情誼源自獨立城的社交圈。她的陪伴支撐他的公共生活，日後兩人也在政治壓力日增之下養育女兒瑪格麗特·杜魯門。

與友人埃迪·雅各布森在堪薩斯城開設男裝店，期望建立穩定的商業生涯。戰後景氣衰退重創銷售，最終店鋪倒閉並留下債務，他花多年逐步償還。

在潘德加斯特政治組織支持下，他當選傑克遜郡法院法官，屬於負責預算與公共工程的行政職務。他專注道路與郡政改善，逐步建立能幹務實的名聲。

擔任傑克遜郡法院首席法官期間，他推動基礎建設並強化財務管理的秩序。他強調務實施政，使自己能在派系政治中站穩腳步，同時塑造廉潔行政的形象。

在新政時期贏得參議院席次，大體上與富蘭克林·D·羅斯福的民主黨聯盟同調。在華盛頓，他投入撥款與運輸等議題，逐步在密蘇里州之外獲得尊重。

主持參議院調查國防計畫特別委員會，後來被稱為杜魯門委員會。其調查減少浪費並提升戰時承包效率，使他以監督者身分大幅提高全國知名度。

在民主黨全國代表大會上，黨內領袖選擇他取代亨利·A·華萊士，加入富蘭克林·D·羅斯福的競選搭檔。他在戰時全國氛圍中奔走助選，但就任時對高度機密計畫的簡報相當有限。

富蘭克林·D·羅斯福逝世後，他宣誓就任並承接二戰最後數月與龐大的外交挑戰。亨利·L·史汀生與喬治·C·馬歇爾等顧問向他簡報戰略以及曼哈頓計畫。

在獲得詳盡簡報後，他批准對廣島與長崎投放原子彈，以加速日本投降。在波茨坦會議上，他與約瑟夫·史達林及溫斯頓·邱吉爾會面，面對戰後談判日益緊張的局勢。

在重要演說中，他敦促國會援助希臘與土耳其，並將美國政策框定為抵制蘇聯擴張。杜魯門主義協助確立圍堵路線，使美國資源與全球反共承諾相互結合。

發布第九九八一號行政命令，啟動美國武裝部隊整合，是在激烈政治反對聲中邁出的重要民權一步。同年，他以密集的巡迴演說活動逆轉選情，出人意料地擊敗托馬斯·E·杜威獲得連任。

支持成立北大西洋公約組織，使美國承諾與西歐進行集體防衛。該同盟回應蘇聯壓力，並延續對柏林封鎖與空運等危機的處置經驗。

北韓入侵南韓後，他在聯合國指揮架構下投入美軍，將衝突界定為有限戰爭。其後他解除道格拉斯·麥克阿瑟將軍職務，凸顯文人對軍隊的控制原則。

他選擇不再爭取另一任期，並在戰爭疲勞與政治爭議中將權力交接給德懷特·D·艾森豪。返鄉後，他過著樸素生活並撰寫回憶錄，進而影響外界如何記憶那個時代。

在健康逐年衰退後逝世，並獲得國家層級的追悼，肯定其影響深遠的任期。他長眠於哈利·S·杜魯門圖書館暨博物館，與貝絲·杜魯門相伴，安葬於故鄉。