Geboren in Isola di Carturo nahe Padua, innerhalb der Festlandgebiete der Republik Venedig. Seine bescheidenen ländlichen Wurzeln standen später im Kontrast zu der gelehrten, antiquarischen Kultur, die er in den Werkstätten Paduas suchte.

Trat in die paduanische Atelier-Schule Francesco Squarciones ein, die für das Zeichnen nach antiken Fragmenten und Abgüssen berühmt war. Der Schwerpunkt der Werkstatt auf plastischer Form und römischen Motiven bestimmte Mantegnas Ästhetik für sein ganzes Leben.

Schon in seinen späten Teenagerjahren ist er als unabhängig arbeitend belegt, was Selbstvertrauen und frühen Ruhm signalisiert. Paduas humanistische Kreise und die Nähe zu Donatellos Neuerungen schärften seinen harten, wie gemeißelt wirkenden Stil.

Arbeitete im Team an der Ausmalung der Ovetari-Kapelle in der Kirche der Eremitani mit Szenen aus dem Leben des heiligen Jakobus und des heiligen Christophorus. Seine strenge Perspektive und antikisierende Architektur stachen hervor, auch wenn vieles später 1944 zerstört wurde.

Er strengte ein Gerichtsverfahren an, um die Abhängigkeit von Squarcione zu beenden, und stritt über Einkünfte sowie die Kontrolle über Aufträge. Der Konflikt spiegelte seinen Ehrgeiz wider, in dem konkurrenzreichen paduanischen Markt eigene Projekte und seinen Ruf selbst zu bestimmen.

Heiratete Nicolosia Bellini, Schwester von Giovanni und Gentile Bellini, und knüpfte damit ein dauerhaftes künstlerisches Bündnis mit Venedigs führenden Malern. Die Ehe brachte venezianische Farbigkeit und Patronatsnetzwerke in seine ansonsten strenge paduanische Bildwelt.

Führte zentrale Szenen der Ovetari-Kapelle näher an die Vollendung heran und verfeinerte dramatische Verkürzungen sowie steinartig wirkende Figuren. Seine Architekturen lesen sich wie rekonstruierte römische Bühnen und trafen den humanistischen Geschmack Paduas für die Antike.

Schuf den gefeierten San-Zeno-Altar für die Basilika San Zeno und integrierte dabei eine überzeugend illusionistische klassische Loggia. Das Werk prägte die Altarbildgestaltung in Norditalien und zeigte seine Meisterschaft in Perspektive und reliefartiger Modellierung.

Nahm eine Anstellung am Hof Ludovicos III. Gonzaga an und zog von Padua nach Mantua. Als Hofmaler gewann er verlässliche Förderung und die Möglichkeit, ehrgeizige Zyklen zu schaffen, die zur dynastischen Selbstdarstellung der Gonzaga passten.

Begann im Herzogspalast die Camera degli Sposi und entwarf einen immersiven, illusionistischen Raum mit Hofszenen und klassischen Anspielungen. Das kühne Deckenokulus und die Trompe-l'œil-Architektur definierten neu, was ein gemalter Innenraum leisten kann.

Schloss die Camera degli Sposi ab und verwob Porträts der Gonzaga-Familie zu einem überzeugenden theatralischen Raum. Die Verbindung aus akribischem Detail, perspektivischer Meisterschaft und politischer Bildsprache machte sie zu einem Meilenstein der höfischen Renaissancekunst.

Erweiterte seine Arbeit als Kupferstecher und trug dazu bei, seine strenge Linie, antike Motive und räumliche Kühnheit über Mantua hinaus zu verbreiten. Drucke ermöglichten Sammlern und Künstlern in ganz Italien, seine Kompositionen zu studieren, ohne in Gonzaga-Gebiete reisen zu müssen.

Schuf Werke wie die drastisch verkürzten Darstellungen der Christusklage, die den Betrachter in beklemmende Nähe drängen. Die kalte Klarheit der Anatomie und der steinartige Faltenwurf verstärkten den emotionalen Schock von Tod und heiliger Tragik.

Reiste nach Rom, um für Papst Innozenz VIII. im Vatikan zu arbeiten, und betrat damit das Zentrum päpstlicher Patronage und antiker Ruinen. Die Begegnung verstärkte seine archäologische Vorstellungskraft, auch wenn ein Großteil der Vatikanarbeiten später verändert oder verloren ging.

Kehrte nach Mantua zurück und blieb inmitten wechselnder italienischer Politik eine führende künstlerische Stimme am Gonzaga-Hof. Er balancierte höfisches Zeremoniell, religiöse Aufträge und gelehrten Klassizismus, während Mantua mit größeren Kulturzentren konkurrierte.

Arbeitete die monumentalen Gemälde der Triumphe Cäsars weiter aus und inszenierte römisches Militärspektakel als dynastischen Spiegel für Mantua. Die Serie stützte sich auf antike Reliefs, Inschriften und Objekte und machte Geschichte zu lebendigem Prunk und Macht.

In seinen letzten Jahren bewahrte er in Mantua hohes Ansehen, während er eine Werkstatt führte und familiäre Pflichten trug. Jüngere Künstler übernahmen seine lineare Disziplin und sein antikes Vokabular, auch als sich der Geschmack zunehmend weicheren Idealen der Hochrenaissance zuwandte.

Starb in Mantua nach Jahrzehnten, in denen er mit Perspektive, Klassizismus und porträthafter Beobachtung die Bildsprache der Renaissancehöfe prägte. Seine Fresken, Altarbilder und Drucke wurden zu unverzichtbaren Bezugspunkten für spätere norditalienische Künstler.