Cetshwayo est né du roi Mpande kaSenzangakhona et de la reine Ngqumbazi. En tant que prince de la maison royale, il fut élevé dans les traditions de la culture guerrière zouloue et préparé dès l'enfance à la potentielle succession au trône.

Le jeune Cetshwayo commença sa formation de guerrier dans le système traditionnel zoulou. Il apprit le combat à la lance, les tactiques de bouclier et la pensée stratégique qui ferait de lui plus tard un redoutable commandant militaire face aux forces européennes.

Cetshwayo fut enrôlé dans l'ibutho uThulwana (régiment d'âge), où il s'entraîna aux côtés d'autres jeunes Zoulous. Ce régiment lui serait plus tard farouchement loyal lors de son ascension au pouvoir et de son règne comme roi.

Dans une bataille décisive pour la succession, les forces de Cetshwayo écrasèrent l'armée de son demi-frère Mbuyazi à la bataille de Ndondakusuka. Plus de 20 000 guerriers s'affrontèrent, et la victoire de Cetshwayo l'établit comme l'héritier incontestable du trône zoulou.

Après des années de manœuvres politiques et sa victoire militaire décisive, Cetshwayo fut officiellement reconnu par son père Mpande et la nation zouloue comme l'héritier présomptif. Il commença effectivement à gouverner le royaume tandis que son père vieillissant conservait le titre.

Après la mort de son père, Cetshwayo fut officiellement couronné roi de la nation zouloue. Le représentant britannique Theophilus Shepstone assista au couronnement, tentant d'établir une influence sur le nouveau roi, mais Cetshwayo maintint son indépendance.

Cetshwayo réorganisa et renforça l'armée zouloue, ravivant l'entraînement rigoureux et la discipline de l'ère de Shaka. Il maintint une armée d'environ 40 000 guerriers, faisant de l'armée zouloue la force indigène la plus puissante d'Afrique australe.

Alors que l'expansion coloniale britannique s'intensifiait, Cetshwayo navigua habilement dans les défis diplomatiques tout en refusant de se soumettre aux exigences britanniques. Il chercha à maintenir la souveraineté zouloue tout en évitant les conflits inutiles avec la puissance coloniale de plus en plus agressive.

Le haut-commissaire britannique Sir Bartle Frere délivra un ultimatum impossible exigeant le démantèlement de l'armée zouloue. Cetshwayo reconnut cela comme un prétexte de guerre et commença à préparer ses forces pour l'invasion britannique inévitable.

Les guerriers de Cetshwayo remportèrent une victoire éclatante à la bataille d'Isandlwana, anéantissant une colonne britannique de 1 800 soldats. Utilisant la formation classique des cornes du buffle, les Zoulous infligèrent à la Grande-Bretagne sa pire défaite contre une armée africaine indigène.

Le même jour qu'Isandlwana, une force zouloue attaqua l'avant-poste britannique de Rorke's Drift. Bien que l'attaque fut repoussée après de violents combats, elle démontra le courage des guerriers zoulous et l'intensité de leur résistance à l'invasion britannique.

Malgré les succès initiaux, les Britanniques revinrent avec une force écrasante. À la bataille d'Ulundi, l'artillerie moderne et les canons Gatling dévastèrent l'armée zouloue. La capitale de Cetshwayo fut incendiée, et il fut capturé après des mois de fuite, mettant fin à l'indépendance zouloue.

Cetshwayo fut emmené prisonnier au Cap, où il fut détenu au Castle of Good Hope. Bien que traité comme un roi vaincu plutôt qu'un prisonnier ordinaire, sa captivité symbolisait la chute de l'indépendance africaine face au colonialisme européen.

Dans une remarquable mission diplomatique, Cetshwayo fut amené à Londres où il rencontra la reine Victoria. Il impressionna beaucoup par sa dignité et son éloquence, et réussit à obtenir sa restauration, bien qu'avec des pouvoirs et un territoire réduits.

Cetshwayo fut autorisé à revenir comme roi d'un territoire zoulou réduit, mais fit face à l'opposition de rivaux soutenus par les Britanniques. Son royaume fut divisé en 13 chefferies, Cetshwayo ne contrôlant que la partie centrale de son ancien domaine.

Le chef rival Zibhebhu, soutenu par des mercenaires boers, attaqua les forces de Cetshwayo à la bataille de Msebe. Vaincu et blessé, Cetshwayo s'enfuit dans le Territoire de réserve contrôlé par les Britanniques, son rêve de restaurer la puissance zouloue était brisé.

Cetshwayo mourut à Eshowe, probablement d'une crise cardiaque, bien que certains soupçonnèrent un empoisonnement. Sa mort à 58 ans marqua la fin d'une époque pour la nation zouloue. Il fut enterré dans la forêt de Nkandla, et son héritage en tant que symbole de la résistance africaine perdure jusqu'à aujourd'hui.