当時ベネズエラ総督領に属したクマナの有力なクレオール家に生まれた。カリブ海の港町としてスペインとの結びつきが強く、啓蒙思想の影響も受けた環境が、初期の教育と軍人としての志を形づくった。

一八一〇年のカラカスの政権樹立と反帝国的な機運に刺激され、若い士官候補生として愛国派の軍に加わった。王権の崩れは有能な将校に急速な昇進の機会を与え、スクレもその一人となった。

第一共和国期の混乱した作戦に従軍し、愛国派は王党派の反撃と内部の不統一に苦しんだ。この経験は、兵站、規律、そして政治的分裂がもたらす代償を彼に刻み込んだ。

戦闘再燃の中で、綿密な計画、砲兵への理解、明確な文書命令によって注目を集めた。物資不足と戦線の変動が続く状況でも、散在する新兵を統制の取れた部隊へまとめ上げる力が高く評価された。

ボリバルがオリノコ河畔で勢力を固める中、スクレは参謀業務と作戦立案に貢献した。アンゴストゥラの拠点は政治と軍事の中心となり、彼は信頼される職業軍人として頭角を現した。

独立を持続させるためにベネズエラと新グラナダを結ぶ大コロンビア構想を支持した。議会は新たな制度を整え、スクレの忠誠は高い指揮権と外交任務への道を開いた。

スペイン軍司令官モリリョとの一八二〇年の停戦交渉に関与し、苛烈な内戦の人道化を目指した。戦争規範化条約は捕虜と民間人の扱いに規則を設け、ラテンアメリカの戦争史で画期的な合意となった。

一八二一年の転機と大コロンビア確立の推進を経て、階級と責務を増した。政治、補給線、脆い同盟が絡む複雑な作戦において、ボリバルは彼の冷静な気質を頼りにした。

一八二二年五月二十四日、ピチンチャ山の斜面を進撃してキトーを守る王党派を破った。勝利はキトー地域を独立側へ引き込み、エクアドルを大コロンビアに統合する道を開いた。

ピチンチャ後、地方の有力者と大コロンビアの権威の均衡を取りつつ、繊細な軍政と民政の運営を担った。報復を避ける節度ある統治は地域の安定に寄与し、次段階のペルー遠征へ備える土台となった。

戦線がアンデスへ移り、スペイン勢力が要地を保持する中で、ボリバルはスクレをペルーへ派遣した。ペルー側指導者とコロンビアの古参兵と連携し、派閥争いと資金難の中で軍を組織した。

一八二四年、愛国派は決戦を目指して進軍し、騎兵の突撃力と歩兵の規律を組み合わせて戦った。スクレの綿密な計画は多様な部隊の結束を保ち、副王軍との最終決戦へ条件を整えた。

一八二四年十二月九日、アヤクーチョで総指揮を執り、副王ラ・セルナの主力軍を打ち破った。降伏条件は南米の中核地域におけるスペイン統治を事実上終わらせ、スクレを大陸的英雄へ押し上げた。

上部ペルーがボリビアとして独立するにあたり、王権から共和制制度への軍事的・政治的移行を監督した。地方の議会とボリバルの側近と協力し、兵の復員と給与支払いを進めつつ混乱の回避に努めた。

初代の憲法上の大統領として選出され、行政秩序、財政安定、軍の専門化を目指した。ボリバルの憲法構想に依拠した一方、地方の軍閥勢力の抵抗と経済的困難に直面した。

一八二八年の政治混乱と暴力的な反乱は、ボリビア制度の脆さと改革派が直面する危険を露呈した。負傷し失望したスクレは辞任し、新共和国を蝕む派閥闘争から距離を置こうとした。

大コロンビアとペルーの戦争が勃発すると指揮を執り、タルキで勝利してエクアドル領を守った。この戦争は競合する国家構想を浮き彫りにし、大コロンビアの不安定な連邦内部の緊張をさらに深めた。

大コロンビア解体が進み対立が激化する中、キトーへ向かう途上で待ち伏せを受け殺害された。人里離れたベリュエコスでの死は同時代人に衝撃を与え、独立後政治における統合の象徴を失わせた。