미주리의 시골에서 존 앤더슨 트루먼과 마사 엘런 영 트루먼 사이에서 태어났다. 가족은 곧 인디펜던스로 이주했고, 그는 그곳에서 침례교적 가치관과 역사·음악에 대한 애정을 품으며 성장했다.

인디펜던스 고등학교에서 학업을 마치며 규칙적인 독서와 자기계발 습관을 길렀다. 시력이 좋지 않아 일부 기회가 제한되었지만, 가족을 돕기 위해 회계와 사무 일을 익혀 일했다.

캔자스시티 지역 은행에서 일한 뒤 가계 재정을 돕기 위해 그랜드뷰 근처의 가족 농장으로 돌아갔다. 힘든 농사일의 세월은 그의 소박한 태도와 평범한 미국인에 대한 존중을 형성했다.

미국이 제1차 세계대전에 참전하자, 미주리 주방위군에서의 경력을 바탕으로 육군에 들어갔다. 포병 지휘를 위해 훈련을 받았고, 미국 원정군과 함께 프랑스로 파병될 준비를 했다.

제35사단 제129야포연대 D포대를 이끌며 포화 속에서도 침착한 규율로 신망을 얻었다. 전우 관계와 지휘 경험은 훗날 정치적 인맥이자 개인적 시험대가 되었다.

인디펜던스의 사교 관계 속에서 이어진 오랜 교제 끝에 엘리자베스 베스 월리스와 결혼했다. 두 사람의 동반자 관계는 그의 공적 삶을 지탱했고, 이후 딸 마거릿 트루먼을 키우며 커져가는 정치적 요구 속에서 가정을 꾸렸다.

친구 에디 제이컵슨과 함께 캔자스시티에 남성복 매장을 열고 안정적인 사업 경력을 쌓으려 했다. 그러나 전후 불황으로 매출이 타격을 받았고, 결국 실패로 남은 빚을 그는 여러 해에 걸쳐 갚았다.

펜더개스트 정치 조직의 지원을 받아 예산과 공공사업을 감독하는 행정적 직책인 잭슨 카운티 법원 판사로 당선되었다. 도로와 카운티 개선에 주력하며 유능하다는 평판을 쌓았다.

잭슨 카운티 법원의 수석 판사로서 기반 시설 사업을 추진하고 재정 관리를 더 체계적으로 만들었다. 실무 중심의 통치 강조는 기계 정치 속에서도 그가 살아남고 정직한 행정가 이미지를 키우는 데 도움이 되었다.

뉴딜 시대에 상원의원 자리를 얻어 대체로 프랭클린 D. 루스벨트의 민주당 연합과 보조를 맞췄다. 워싱턴에서는 예산과 교통 관련 사안에 힘쓰며, 점차 미주리를 넘어서는 존경을 얻었다.

국방 프로그램 조사를 위한 상원 특별위원회를 이끌었고, 이는 훗날 트루먼 위원회로 불렸다. 조사 활동은 전시 계약의 낭비를 줄이고 효율을 높였으며, 그를 감시자 이미지의 전국적 인물로 부각시켰다.

민주당 전당대회에서 당 지도부는 헨리 A. 월리스를 대신해 루스벨트의 러닝메이트로 그를 선택했다. 전쟁 중인 나라에서 선거운동을 했지만, 취임 후에도 최고 기밀 사업에 대한 브리핑은 제한적이었다.

프랭클린 D. 루스벨트가 사망하자 선서 후 대통령직을 이어받아 전쟁의 마지막 몇 달과 막대한 외교적 과제를 물려받았다. 헨리 L. 스팀슨과 조지 C. 마셜 같은 참모들이 전략과 맨해튼 계획을 그에게 설명했다.

상세한 보고를 받은 뒤 일본의 항복을 앞당기기 위해 히로시마와 나가사키에 대한 원자폭탄 사용을 승인했다. 포츠담 회담에서는 전후 협상이 긴장 속에 진행되는 가운데 요시프 스탈린과 윈스턴 처칠을 만났다.

중요 연설에서 그리스와 튀르키예를 지원해 달라고 의회에 촉구하며, 소련의 팽창에 저항하는 틀로 미국 정책을 제시했다. 트루먼 독트린은 봉쇄 개념을 분명히 하며 미국의 자원을 전 세계적인 반공 공약과 결부시켰다.

행정명령 9981호를 내려 미군 통합을 시작했으며, 이는 거센 정치적 반발 속에서 이뤄진 중요한 시민권 조치였다. 같은 해 그는 강행군식 유세 끝에 토머스 E. 듀이를 꺾고 뜻밖의 승리로 재선에 성공했다.

서유럽과의 집단 방위를 위해 미국이 약속하는 북대서양조약기구의 창설을 지지했다. 이 동맹은 소련의 압박에 대응했으며, 베를린 봉쇄와 공수 작전 같은 위기 이후의 흐름과 맞물렸다.

북한이 남한을 침공하자 유엔 지휘 아래 미군 투입을 결정하며 이를 제한전으로 규정했다. 이후 더글러스 맥아더 장군을 해임한 조치는 군에 대한 민간 통제를 분명히 드러냈다.

추가 임기 도전을 접고 전쟁 피로와 정치적 논란 속에서 드와이트 D. 아이젠하워에게 권력을 넘겼다. 고향에서는 소박하게 살며 회고록을 집필해 그 시대가 기억되는 방식에 영향을 주었다.

건강이 악화된 세월 끝에 세상을 떠났고, 그의 중대한 대통령 재임을 기리는 국가적 추모가 이어졌다. 그는 고향에 있는 해리 S. 트루먼 도서관 겸 박물관에 베스 트루먼 곁으로 안장되었다.