Nasceu em Isola di Carturo, perto de Pádua, nos territórios de terra firme da República de Veneza. As suas origens rurais modestas contrastaram mais tarde com a cultura erudita e antiquária que procurou nas oficinas de Pádua.

Entrou na oficina-escola paduana de Francesco Squarcione, célebre por desenhar a partir de fragmentos e moldes antigos. A ênfase do ateliê na forma escultórica e nos motivos romanos definiu a direção estética de Mantegna para toda a vida.

No final da adolescência já surgia documentado como trabalhando de forma independente, sinal de confiança e reconhecimento precoce. Os círculos humanistas de Pádua e a proximidade das inovações de Donatello apuraram o seu estilo duro, de aparência talhada.

Juntou-se à equipa que pintava a Capela Ovetari, na Igreja dos Eremitani, representando cenas de São Tiago e São Cristóvão. A sua perspetiva rigorosa e a arquitetura de inspiração antiga destacaram-se, embora muito tenha sido destruído em 1944.

Iniciou ações legais para terminar a dependência de Squarcione, discutindo ganhos e controlo das encomendas. O conflito refletiu a sua ambição de comandar os próprios projetos e a própria reputação no competitivo mercado paduano.

Casou com Nicolosia Bellini, irmã de Giovanni e Gentile Bellini, estabelecendo uma duradoura aliança artística com os principais pintores de Veneza. A união ajudou a canalizar a cor veneziana e redes de patronato para a sua visão paduana, por vezes austera.

Levou cenas-chave da Capela Ovetari para mais perto da conclusão, refinando o escorço dramático e figuras de aspeto pétreo. Os cenários arquitetónicos pareciam palcos romanos reconstruídos, alinhados com o gosto humanista paduano pela Antiguidade.

Criou o célebre Retábulo de San Zeno para a Basílica de San Zeno, integrando uma loggia clássica de ilusionismo convincente. A obra influenciou o desenho de retábulos no Norte de Itália e exibiu o seu domínio da perspetiva e de um modelado quase em relevo.

Aceitou um posto na corte de Ludovico III Gonzaga, mudando-se de Pádua para Mântua. Como pintor de corte, obteve patronato estável e a oportunidade de criar ciclos ambiciosos ao serviço da propaganda dinástica dos Gonzaga.

Começou a Câmara dos Cônjuges no Palácio Ducal, concebendo uma sala imersiva e ilusionista com cenas da corte e alusões clássicas. O ousado óculo no teto e a arquitetura em trompe-l’oeil redefiniram as possibilidades de um interior pintado.

Terminou a Câmara dos Cônjuges, entrelaçando retratos da família Gonzaga num espaço teatral persuasivo. A combinação de detalhe meticuloso, mestria da perspetiva e imagem política tornou-a um marco da arte cortesã renascentista.

Expandiu o trabalho em gravura, ajudando a transmitir para além de Mântua a sua linha severa, motivos antigos e ousadia espacial. As estampas permitiram que colecionadores e artistas por toda a Itália estudassem as suas composições sem viajar para territórios dos Gonzaga.

Produziu obras como imagens de lamentação de Cristo com escorço dramático, empurrando o observador para uma proximidade inquietante. A clareza fria da anatomia e a dobra de aspeto pétreo intensificaram o choque emocional da morte e da tragédia sagrada.

Foi a Roma trabalhar para o papa Inocêncio VIII no Vaticano, entrando no centro do patronato papal e das ruínas antigas. O contacto reforçou a sua imaginação arqueológica, embora grande parte do trabalho no Vaticano tenha sido mais tarde alterada ou perdida.

Regressou a Mântua e continuou como uma voz artística de destaque na corte dos Gonzaga em meio a mudanças na política italiana. Equilibrou cerimónia cortesã, encomendas religiosas e classicismo erudito, enquanto Mântua competia com capitais culturais maiores.

Avançou as monumentais pinturas de Os Triunfos de César, encenando o espetáculo militar romano como um espelho dinástico para Mântua. A série recorreu a relevos antigos, inscrições e objetos, apresentando a história como pompa vívida e poder.

Nos últimos anos manteve prestígio em Mântua enquanto geria uma oficina e responsabilidades familiares. Artistas mais jovens absorveram a sua disciplina linear e o vocabulário antigo, mesmo quando o gosto começava a inclinar-se para ideais mais suaves do Alto Renascimento.

Morreu em Mântua após décadas a moldar a linguagem visual das cortes renascentistas por meio de perspetiva, classicismo e observação quase retratística. Os seus frescos, retábulos e gravuras tornaram-se referências essenciais para artistas posteriores do Norte de Itália.