Nasceu no clã Nitta, um ramo da linhagem Seiwa Genji dos Minamoto com propriedades na província de Kozuke. Criado nas tradições dos gokenin, herdou uma identidade guerreira ligada ao serviço, aos direitos sobre a terra e à honra do clã.

Na adolescência, treinou no kyuba no michi — arquearia montada, esgrima e etiqueta de campo de batalha esperadas das elites provinciais. A administração local de propriedades em Kozuke lhe ensinou disputas fiscais, gestão de vassalos e a legislação do xogunato.

Passou a atuar cada vez mais como a principal figura dos Nitta, mediando entre retentores e oficiais de Kamakura. Proteger as posses de terra exigia petições cautelosas e prontidão militar, à medida que a instabilidade crescia no leste do Japão.

As notícias da tentativa fracassada do imperador Go-Daigo de conspirar contra o xogunato no Incidente de Shochu circularam entre famílias guerreiras. O episódio sinalizou que a política de Quioto e o controle de Kamakura entravam numa fase volátil, forçando os samurais a escolher suas lealdades.

Quando a rebelião de Go-Daigo irrompeu na Guerra Genko, o xogunato de Kamakura exigiu apoio militar dos gokenin do leste. Yoshisada ponderou as obrigações para com o xogunato contra o prestígio Minamoto e o crescente ressentimento em relação aos regentes Hojo.

Em 1333, apoiou abertamente o imperador Go-Daigo, rejeitando o governo de Kamakura liderado pelos Hojo. Reuniu forças do leste e iniciou um avanço ousado rumo à capital do xogunato, buscando quebrar a autoridade militar dos Hojo.

Yoshisada combateu defensores Hojo perto da província de Musashi, rompendo suas linhas e empurrando-os de volta em direção a Kamakura. As vitórias minaram o moral dos Hojo e demonstraram que grandes casas do leste podiam abandonar Kamakura sem colapso imediato.

Dando continuidade à campanha, avançou por sucessivos confrontos que abriram as estradas para a bacia de Kamakura. Ao desorganizar rotas de abastecimento e manobrar melhor do que os defensores, forçou os Hojo a uma postura defensiva por trás das barreiras naturais da cidade.

Tomou Kamakura em 1333, explorando rotas costeiras quando os passos de montanha estavam fortemente defendidos. A queda da cidade desencadeou o colapso da liderança Hojo e marcou o fim do governo regencial do xogunato de Kamakura.

Após a queda de Kamakura, apoiou a Restauração Kenmu do imperador Go-Daigo, centrada no governo imperial direto em Quioto. Yoshisada esperava acordos de terras e reconhecimento para os guerreiros do leste, mas as nomeações da corte frequentemente favoreciam prioridades aristocráticas.

O novo regime teve dificuldades para recompensar os samurais que financiaram e lutaram nas guerras, alimentando a insatisfação entre líderes provinciais. Yoshisada lidou com disputas sobre direitos de propriedades e com as experiências administrativas da corte, que enfraqueciam a unidade lealista.

Ashikaga Takauji, antes um comandante-chave contra os Hojo, rompeu com Go-Daigo e construiu uma base de poder rival. Yoshisada tornou-se um dos principais generais lealistas, encarregado de resistir às forças Ashikaga enquanto o conflito se ampliava para uma guerra civil.

As batalhas pelo controle de Quioto se intensificaram à medida que Takauji avançava e o campo imperial se fragmentava. Yoshisada combateu para defender a posição lealista, mas alianças instáveis e escassez de recursos tornaram difícil sustentar a defesa da capital.

Após os ganhos de Ashikaga, os apoiadores de Go-Daigo recuaram e formaram-se linhagens imperiais rivais, as Cortes do Norte e do Sul. Yoshisada alinhou-se à causa da Corte do Sul, continuando a guerra sob condições estratégicas cada vez piores.

Atuou na província de Echizen para assegurar território e reunir forças contra governadores apoiados pelos Ashikaga. A guerra regional exigiu fortificar castelos, manter o abastecimento em campanhas de inverno e persuadir famílias locais a arriscar uma rebelião aberta.

Em 1338, foi morto em combate em Echizen enquanto resistia a tropas alinhadas aos Ashikaga. Sua morte privou a Corte do Sul de um grande líder do leste e, em crônicas posteriores, ele foi lembrado como símbolo de lealdade inabalável a Go-Daigo.