作為後宇多天皇次子尊治親王降生。當時皇室分裂為對立的兩個系統，皇位在鎌倉幕府的監督下輪流繼承。在這複雜政治局面中出生的他，一生都致力於恢復天皇權威。

接受了漢學、詩歌、書法和佛經的全面教育。他特別被那些無需中介而直接治理國家的聖王理想所吸引。這種古典教育培養了他關於天皇應當親政而非僅僅虛位的信念。

即位成為第九十六代天皇。與接受傀儡地位的前任不同，他立即著手策劃恢復天皇的實際權力。他在對幕府統治不滿的公卿、武家和寺社勢力中培植支持者。

他第一次推翻鎌倉幕府的陰謀被發覺。計畫被叛徒洩露，數名支持者遭到懲處。然而幕府並未廢黜他，使他得以在表面順從的同時暗中繼續籌劃天皇親政的恢復。

他的第二次陰謀也被發覺，被迫攜帶三種神器逃離京都。他在笠置山建立臨時朝廷，號召忠臣們起兵討伐幕府。雖然山城最終陷落，但他的出逃點燃了全國性的倒幕運動。

被捕後流放到日本海中的偏遠島嶼隱岐島。幕府另立新帝，但後醍醐拒絕退位，堅稱自己才是正統天皇。他堅定不移的立場激勵了楠木正成等忠臣繼續抵抗。

在當地支持者的幫助下，大膽逃出隱岐島。他登陸本土，在船上山召集軍隊。這次逃脫震動全國，使許多猶豫不決的武士確信上天站在皇室一邊，反對腐敗的幕府。

足利尊氏倒戈在京都消滅幕府軍隊，新田義貞直接進攻鎌倉，鎌倉幕府隨之崩潰。持續一百五十年的武家政權終於覆滅，後醍醐凱旋回到京都，宣布天皇親政。

宣布建武新政，廢除幕府，數百年來首次恢復天皇親政。他改革政府，設立新的行政機構，試圖同時封賞公家和武家的支持者。這是他畢生夢想終於實現的時刻。

北條氏殘黨在中先代發動叛亂。足利尊氏平定了叛亂，卻拒絕返回京都，轉而在鎌倉建立自己的勢力。這一反叛行為表明武家階層不會接受朝廷的從屬地位，預示著內戰即將到來。

足利尊氏公然起兵反叛天皇。初戰失敗後，尊氏在九州重整旗鼓，率領壓倒性的大軍捲土重來。儘管楠木正成在湊川進行了英勇的防守，官軍仍被擊潰。後醍醐被俘，被迫交出三種神器。

從京都的囚禁中逃脫，遁入深山中的吉野。他聲稱交出的神器是偽造的，在吉野建立南朝。由此開啟了長達近六十年的南北朝對立時期。他的堅持確保了皇室正統永不斷絕。

從山中據點組織對足利幕府的抵抗。忠臣們從九州到東北，在日本各地奮戰。儘管軍事上處於劣勢，南朝始終象徵著正統天皇統治終將恢復的希望。

留下表達恢復天皇親政堅定意志的最後遺言，誓言即使死後也要討伐逆賊。他命令繼承者永遠不要放棄對北朝和足利幕府的鬥爭。

在吉野的南朝駕崩。據說他帶著深深的遺憾，北望京都而逝。他留下了收復京都的堅定遺願。雖然建武新政失敗了，但他的鬥爭激勵了此後數百年的日本忠臣，並確立了南朝皇統的正統性。