Cetshwayo wurde als Sohn von König Mpande kaSenzangakhona und Königin Ngqumbazi geboren. Als Prinz des Königshauses wurde er in den Traditionen der Zulu-Kriegerkultur erzogen und von Kindheit an auf die mögliche Thronfolge vorbereitet.

Der junge Cetshwayo begann seine Kriegerausbildung im traditionellen Zulu-System. Er erlernte Speerkampf, Schildtaktiken und das strategische Denken, das ihn später zu einem gefürchteten Militärkommandanten gegen europäische Streitkräfte machen sollte.

Cetshwayo wurde in das uThulwana-Ibutho (Altersregiment) aufgenommen, wo er gemeinsam mit anderen jungen Zulu-Männern trainierte. Dieses Regiment sollte ihm später während seines Aufstiegs zur Macht und seiner Herrschaft als König treu ergeben sein.

In einer entscheidenden Schlacht um die Thronfolge vernichteten Cetshwayos Streitkräfte die Armee seines Halbbruders Mbuyazi in der Schlacht von Ndondakusuka. Über 20.000 Krieger kämpften gegeneinander, und Cetshwayos Sieg etablierte ihn als eindeutigen Erben des Zulu-Throns.

Nach Jahren politischer Manöver und seinem entscheidenden militärischen Sieg wurde Cetshwayo von seinem Vater Mpande und der Zulu-Nation offiziell als Thronfolger anerkannt. Er begann effektiv das Königreich zu regieren, während sein alternder Vater den Titel behielt.

Nach dem Tod seines Vaters wurde Cetshwayo offiziell zum König der Zulu-Nation gekrönt. Der britische Vertreter Theophilus Shepstone nahm an der Krönung teil und versuchte, Einfluss auf den neuen König zu gewinnen, aber Cetshwayo bewahrte seine Unabhängigkeit.

Cetshwayo reorganisierte und stärkte die Zulu-Armee und belebte das strenge Training und die Disziplin der Shaka-Ära wieder. Er unterhielt eine Armee von etwa 40.000 Kriegern und machte das Zulu-Militär zur mächtigsten einheimischen Streitmacht im südlichen Afrika.

Als die britische Kolonialexpansion sich verstärkte, navigierte Cetshwayo geschickt durch diplomatische Herausforderungen und weigerte sich, britischen Forderungen nachzugeben. Er versuchte, die Zulu-Souveränität zu erhalten und gleichzeitig unnötige Konflikte mit der zunehmend aggressiven Kolonialmacht zu vermeiden.

Der britische Hochkommissar Sir Bartle Frere überbrachte ein unmögliches Ultimatum, das die Auflösung der Zulu-Armee forderte. Cetshwayo erkannte dies als Vorwand für Krieg und begann, seine Streitkräfte auf die unvermeidliche britische Invasion vorzubereiten.

Cetshwayos Krieger errangen einen überwältigenden Sieg in der Schlacht von Isandlwana und vernichteten eine britische Kolonne von 1.800 Soldaten. Mit der klassischen Hornformation des Büffels fügten die Zulu Großbritannien seine schlimmste Niederlage gegen eine einheimische afrikanische Armee zu.

Am selben Tag wie Isandlwana griff eine Zulu-Streitmacht den britischen Außenposten bei Rorkes Drift an. Obwohl der Angriff nach heftigen Kämpfen zurückgeschlagen wurde, demonstrierte er den Mut der Zulu-Krieger und die Intensität ihres Widerstands gegen die britische Invasion.

Trotz anfänglicher Erfolge kehrten die Briten mit überwältigender Streitmacht zurück. In der Schlacht von Ulundi verwüsteten moderne Artillerie und Gatling-Geschütze die Zulu-Armee. Cetshwayos Hauptstadt wurde niedergebrannt, und er wurde nach monatelangem Verstecken gefangen genommen, was das Ende der Zulu-Unabhängigkeit bedeutete.

Cetshwayo wurde als Gefangener nach Kapstadt gebracht, wo er im Castle of Good Hope festgehalten wurde. Obwohl er als besiegter König und nicht als gewöhnlicher Gefangener behandelt wurde, symbolisierte seine Gefangenschaft den Niedergang der afrikanischen Unabhängigkeit vor dem europäischen Kolonialismus.

In einer bemerkenswerten diplomatischen Mission wurde Cetshwayo nach London gebracht, wo er Königin Victoria traf. Er beeindruckte viele mit seiner Würde und Beredsamkeit und erreichte erfolgreich seine Wiedereinsetzung, wenn auch mit verringerten Befugnissen und Territorium.

Cetshwayo durfte als König eines verkleinerten Zulu-Territoriums zurückkehren, sah sich aber der Opposition von Rivalen gegenüber, die von den Briten unterstützt wurden. Sein Königreich wurde in 13 Häuptlingstümer aufgeteilt, wobei Cetshwayo nur den zentralen Teil seines früheren Reiches kontrollierte.

Der rivalisierende Häuptling Zibhebhu, unterstützt von Buren-Söldnern, griff Cetshwayos Streitkräfte in der Schlacht von Msebe an. Besiegt und verwundet, floh Cetshwayo in das britisch kontrollierte Reservat, sein Traum von der Wiederherstellung der Zulu-Macht war zerstört.

Cetshwayo starb in Eshowe, wahrscheinlich an einem Herzinfarkt, obwohl einige Vergiftung vermuteten. Sein Tod mit 58 Jahren markierte das Ende einer Ära für die Zulu-Nation. Er wurde im Nkandla-Wald begraben, und sein Vermächtnis als Symbol des afrikanischen Widerstands besteht bis heute fort.