In Augsburg geboren, wuchs er in der Werkstattkultur einer bedeutenden deutschen Handelsstadt auf. Sein Vater, Hans Holbein der Ältere, schulte ihn früh in Zeichnung, Tafelmalerei und den handwerklichen Traditionen der Spätgotik.

Holbein und sein Bruder Ambrosius gingen nach Basel, einem florierenden Druckzentrum am Rhein. Gelehrte und Verleger der Stadt boten verlässliche Arbeit für Illustratoren und führten ihn in humanistische Netzwerke ein.

Er begann Aufträge für bemalte Schilder, Buchschmuck und kleine Tafeln anzunehmen und baute sich lokale Auftraggeber auf. Das Basler Zunftwesen prägte seine berufliche Identität und brachte ihn in die Nähe von Druckern und städtischen Entscheidungsträgern.

Holbein entwarf Holzschnittvorlagen und Titelblätter, die zur schnellen Produktionsweise der Basler Verlagswelt passten. Diese Zusammenarbeit schärfte seine klare Linienführung, sein verdichtetes Erzählen und seine Fähigkeit, komplexe Gedanken bildlich zu vermitteln.

Er heiratete Elsbeth Binsenstock, eine Basler Witwe mit gefestigtem Haushalt, und in den folgenden Jahren entstand eine Familie. Die Ehe verankerte ihn sozial, auch wenn ihn spätere Reisen und das Hofleben zunehmend entfernten.

Holbein vollendete anspruchsvolle Altarwerke und Andachtstafeln für Basler Kirchen und verband italienische Ausgewogenheit mit nördlicher Präzision. Als die reformatorischen Spannungen wuchsen, stand seine Sakralkunst im Zentrum einer Stadt, die über Bilder und Gottesdienst stritt.

Er entwarf Szenen für die Serie „Totentanz“ und verband schwarzen Humor mit moralischer Dringlichkeit zu Reichtum, Stand und Sterblichkeit. Die Bilder verbreiteten sich später weithin im Druck und trugen seinen Ruf weit über Basel hinaus.

Angesichts der Unsicherheit im sich wandelnden religiösen Klima Basels reiste er nach Frankreich, um Aufträge zu gewinnen. Die Zeit in französischen Kunstkreisen erweiterte seinen höfischen Stil und bestätigte den Wert des Porträts als soziale Währung.

Mit einem Schreiben von Desiderius Erasmus ging Holbein nach England und fand Zugang zum Kreis um Thomas Morus. In dessen Haus in Chelsea malte er Porträts, die humanistischen Geist mit eindringlicher körperlicher Präsenz verbanden.

Er stellte Gelehrte, Diplomaten und Londoner Kaufleute aus dem Umfeld des Stalhofs dar und erfasste Stoffe, Metalle und Gesichter mit nahezu forensischer Sorgfalt. Diese Porträts machten ihn zum begehrtesten Maler für jene, die sich in der Tudor-Machtordnung bewegten.

Holbein kehrte nach Basel zurück, als religiöse Reformen sich zuspitzten und Bilder zunehmend umstritten waren. Er suchte bürgerliche Stabilität durch offizielle Arbeiten, doch der schrumpfende Markt für Kirchenkunst drängte ihn stärker zu porträtgetragener Auftragskunst.

Er kehrte nach London zurück und erhielt Aufträge von deutschen Kaufleuten am hansischen Stalhof. Deren internationale Verbindungen zahlten sich aus und verschafften ihm Zugang zu Materialien, Modellen und diplomatischen Kanälen.

Für Jean de Dinteville und Georges de Selve komponierte er ein dichtes Stillleben aus Instrumenten, Büchern und Sinnbildern von Wissen und Glauben. Der verzerrte Schädel, aus einem bestimmten Winkel lesbar, machte das Porträt zu einer Meditation über Sterblichkeit und Macht.

Holbein trat als Königsmaler in den königlichen Dienst und lieferte Porträts und Entwürfe, die Heinrichs dynastisches Selbstbild stützten. Er arbeitete in einem Hof, der durch den Bruch mit Rom verändert war, wo Kunst als Staatskunst und Propaganda diente.

Er malte Jane Seymour und schuf dauerhafte Bildnisse Heinrichs VIII., die die befehlende Präsenz des Königs im kollektiven Gedächtnis festschrieben. Diese Werke entsprachen dem Bedürfnis, nach dem Sturz Anne Boleyns und inmitten von Thronfolgeängsten Stabilität zu demonstrieren.

Holbein reiste und fertigte Porträtstudien an, mit denen mögliche Bräute und Bündnisse für Heinrich VIII. beurteilt wurden. Seine Bilder wurden zu Werkzeugen der Außenpolitik, in denen Ähnlichkeit, Ruf und Verhandlung eng miteinander verknüpft waren.

In Brüssel porträtierte er Christina von Dänemark mit kühler Zurückhaltung und balancierte Eleganz mit psychologischer Distanz. Das Bild zirkulierte am Hof als diplomatisches Dokument und prägte die Gespräche Heinrichs VIII. und seiner Ratgeber.

Sein Porträt von Anne von Kleve war Teil der Verhandlungen, die zu ihrer kurzen Ehe mit Heinrich VIII. führten. Nach der Annullierung und dem Sturz Thomas Cromwells blieb Holbein beschäftigt und bewies vorsichtige Anpassung an die Hofpolitik.

Holbein starb in London in einer Zeit wiederkehrender Pest und hoher Sterblichkeit. Er hinterließ unvollendete Aufträge sowie ein Vermächtnis von Zeichnungen und Porträts, die das Gesicht des Tudor-Englands für spätere Generationen prägten.