Er wurde als Nikolaus Kryffs (später „von Kues“) in Kues an der Mosel geboren. In einer Kaufmannsfamilie im Heiligen Römischen Reich aufgewachsen, begegnete er früh sowohl lokaler Frömmigkeit als auch den über den Handel vermittelten Bildungsnetzwerken der Region.

Als Jugendlicher verließ er das Moseltal, um seine Ausbildung in den Niederlanden fortzusetzen, vermutlich in Deventer im Umfeld der Devotio Moderna. Die disziplinierte Spiritualität der Bewegung und ihr Schwerpunkt auf Studium prägten seinen späteren, reformorientierten Blick.

Er immatrikulierte sich an der Universität Heidelberg, wo scholastische Logik und aristotelische Naturphilosophie den Lehrplan bestimmten. Die Erfahrung universitärer Disputationen schulte seine lebenslange Gewohnheit, mit präzisen Unterscheidungen und kühnen Paradoxien zu argumentieren.

Nikolaus reiste an die Universität Padua, ein bedeutendes Zentrum für Recht und Medizin im Italien der Renaissance. Dort nahm er humanistische Strömungen ebenso auf wie strenge juristische Methodik – Fähigkeiten, die ihn später zu einem gefürchteten kirchlichen Diplomaten machten.

Er schloss den Grad eines Doktors des Kirchenrechts ab und beherrschte die Dekretalen sowie die juristischen Mechanismen kirchlicher Verwaltung. Dieser Abschluss öffnete ihm in einer Zeit heftiger verfassungspolitischer Konflikte der Kirche den Weg in Domkapitel und päpstliche Dienste.

Nach seiner Rückkehr in den Norden wurde er geweiht und übernahm Pfründen sowie beratende Aufgaben in regionalen kirchlichen Institutionen. Diese frühen Ämter verbanden ihn mit Netzwerken von Bischöfen und Kapiteln, die im Reich Reformen nach dem Schisma vorantrieben.

Auf dem Konzil von Basel unterstützte er zunächst konziliare Reformen, die nach dem Abendländischen Schisma die päpstliche Macht begrenzen sollten. Er entwickelte verfassungsrechtliche Argumente für die Kirchenleitung und gewann unter Theologen und Kanonisten der Versammlung an Einfluss.

Er schrieb „De concordantia catholica“ und entwarf eine Harmonie der Autorität zwischen Papst, Konzil und Reich, gegründet auf Zustimmung und Recht. Die Abhandlung verband juristische Begründung mit dem Ideal der Einheit und spiegelte Europas Wunsch nach Stabilität nach Jahrzehnten des Schismas.

Als Basel auf Konfrontationskurs mit Rom ging, wechselte Nikolaus zur Unterstützung von Papst Eugen IV. und der päpstlichen Vorrangstellung. Sein Seitenwechsel war pragmatisch und theologisch motiviert, um eine erneute Spaltung des westlichen Christentums zu verhindern.

Er beteiligte sich an Verhandlungen, um griechische Kirchenführer zu einem Unionskonzil zu bewegen, und half bei der Organisation von Reise und Diplomatie. Das Unternehmen mündete in theologische Ost-West-Debatten, in denen Sprache, Liturgie und Autorität unter osmanischem Druck umstritten waren.

In Florenz unterstützte er das Unionsdekret zwischen lateinischen und griechischen Delegierten – ein fragiler Erfolg, geprägt von Politik und Theologie. Obwohl die Union später scheiterte, vertiefte die Erfahrung sein Verständnis, dass Wahrheit über kulturelle Grenzen hinweg gesucht werden muss.

Er schrieb „De docta ignorantia“ und argumentierte, dass die höchste Weisheit die Grenzen endlicher Begriffe vor der göttlichen Unendlichkeit anerkennt. Mit mathematischen Metaphern von Asymptote und Maximum deutete er Theologie als disziplinierte Demut statt bloßer Gewissheit.

Papst Nikolaus V. erhob ihn in das Kardinalskollegium und bekundete damit Vertrauen in seine Gelehrsamkeit und diplomatische Wirksamkeit. Die Ernennung führte ihn ins Zentrum päpstlicher Politik in einer Phase des Renaissance-Aufbaus und administrativer Reformen.

Er wurde Fürstbischof von Brixen und übernahm Auseinandersetzungen um Zuständigkeiten und Besitzverhältnisse in Tirol. Konflikte mit dem lokalen Adel, besonders mit Herzog Sigismund von Österreich, stellten seine Entschlossenheit auf die Probe, den Klerus zu reformieren und bischöfliche Rechte durchzusetzen.

Als päpstlicher Legat bereiste er deutsche Länder, predigte Reformen, förderte Disziplin in Klöstern und warb um Unterstützung für die Abwehr eines Kreuzzugs. Seine Predigten und Dekrete verbanden praktische Verwaltung mit geistlicher Erneuerung und erreichten Fürsten, Bischöfe und städtische Eliten.

Er stiftete in Kues das St.-Nikolaus-Hospital als Wohltätigkeitseinrichtung für Arme und Alte. Mit seinen Mitteln und seiner Bibliothek ausgestattet, verkörperte es seine humanistische Frömmigkeit und seine langfristige Vision für Bildung und Fürsorge.

Nach dem Fall Konstantinopels an Mehmed II. rang er mit interreligiösem Konflikt und christlicher Uneinigkeit. Seine Schriften drängten auf ein tieferes Verständnis von Glauben und Vernunft und suchten Wege zum Frieden, ohne doktrinäre Bindungen aufzugeben.

In „De pace fidei“ inszenierte er einen himmlischen Dialog, der vorschlägt, dass verschiedene Riten einen gemeinsamen, auf Wahrheit gerichteten Glauben teilen könnten. Der Text spiegelte Renaissance-Hoffnungen auf Harmonie nach Krieg und Eroberung und gilt bis heute als Schlüsselwerk spekulativer interreligiöser Philosophie.

Er sandte „De visione Dei“ an Mönche als geistliche Übung, die sich um eine alles sehende Ikone dreht, die den Betrachter gleichsam „zurückblickt“. Andacht und Erkenntnistheorie verbindend argumentierte er, dass die göttliche Schau das menschliche Suchen selbst in Unsicherheit und Konflikt gründet.

Er starb in Todi, während er unter Papst Pius II. kirchliche Angelegenheiten wahrnahm, nach Jahren des Reisens, der Kontroversen und intensiven Schreibens. Sein Herz wurde später im von ihm gegründeten Hospital in Kues aufbewahrt – ein Symbol seines bleibenden bürgerlichen und geistlichen Vermächtnisses.