Er wurde in den Nitta-Clan geboren, einen Zweig der Seiwa-Genji-Linie der Minamoto mit Besitzungen in der Provinz Kōzuke. Aufgewachsen in den Traditionen der Gokenin, übernahm er eine Kriegeridentität, die an Dienst, Landrechte und die Ehre des Clans gebunden war.

Als Jugendlicher übte er den Weg von Reitkunst und Bogen—berittenes Bogenschießen, Schwertkampf und die Etikette des Schlachtfelds, wie sie von provinziellen Eliten erwartet wurde. Die Verwaltung lokaler Güter in Kōzuke lehrte ihn Steuerstreitigkeiten, die Führung von Vasallen und das Recht des Shōgunats.

Er trat zunehmend als führende Gestalt der Nitta auf und vermittelte zwischen Gefolgsleuten und Beamten in Kamakura. Der Schutz der Landgüter verlangte sorgfältige Eingaben und militärische Bereitschaft, während die Unruhe in Ostjapan wuchs.

Nachrichten über das gescheiterte Vorgehen Kaiser Go-Daigos gegen das Shōgunat im Shōchū-Zwischenfall kursierten unter Kriegerfamilien. Die Episode zeigte, dass die Politik in Kyōto und die Kontrolle Kamakuras in eine volatile Phase traten und Samurai zur Entscheidung über ihre Loyalität zwangen.

Als Go-Daigos Aufstand im Genkō-Krieg ausbrach, verlangte das Kamakura-Shōgunat militärische Unterstützung von den östlichen Gokenin. Yoshisada wog shōgunale Pflichten gegen das Ansehen der Minamoto und den wachsenden Groll gegen die Hōjō-Regenten ab.

1333 unterstützte er Kaiser Go-Daigo offen und wies die von den Hōjō geführte Regierung in Kamakura zurück. Er sammelte östliche Truppen und begann einen kühnen Vormarsch auf die Hauptstadt des Shōgunats, um die militärische Autorität der Hōjō zu brechen.

Yoshisada kämpfte gegen Hōjō-Verteidiger nahe der Provinz Musashi, durchbrach ihre Linien und drängte sie in Richtung Kamakura zurück. Die Siege untergruben die Moral der Hōjō und zeigten, dass große Häuser des Ostens Kamakura verlassen konnten, ohne dass sofort alles zusammenbrach.

Er setzte den Feldzug fort und drängte durch aufeinanderfolgende Gefechte, die die Straßen in das Becken von Kamakura öffneten. Durch das Unterbrechen von Versorgungswegen und geschicktes Ausmanövrieren zwang er die Hōjō in eine defensive Haltung hinter den natürlichen Barrieren der Stadt.

Er nahm Kamakura 1333 im Sturm und nutzte Küstenwege aus, als die Gebirgspässe stark verteidigt waren. Der Fall der Stadt löste den Zusammenbruch der Hōjō-Führung aus und markierte das Ende der Regentschaftsregierung des Kamakura-Shōgunats.

Nach dem Fall Kamakuras unterstützte er Go-Daigos Kenmu-Restauration, die in Kyōto auf direkte kaiserliche Herrschaft zielte. Yoshisada erwartete Landregelungen und Anerkennung für die östlichen Krieger, doch Hofämter folgten oft eher den Prioritäten des Adels.

Das neue Regime tat sich schwer, die Samurai zu entlohnen, die die Kriege finanziert und ausgefochten hatten, was Unzufriedenheit unter provinziellen Führern schürte. Yoshisada musste Streit um Güterrechte und die administrativen Experimente des Hofes bewältigen, die die Einheit der Loyalisten schwächten.

Ashikaga Takauji, einst ein wichtiger Befehlshaber gegen die Hōjō, brach mit Go-Daigo und baute eine rivalisierende Machtbasis auf. Yoshisada wurde zu einem der wichtigsten loyalistischen Generäle, der den Widerstand gegen die Ashikaga-Truppen organisieren sollte, während der Konflikt in einen Bürgerkrieg überging.

Die Kämpfe um die Kontrolle Kyōtos verschärften sich, als Takauji vorrückte und das kaiserliche Lager zerfiel. Yoshisada kämpfte, um die Position der Loyalisten zu verteidigen, doch wechselnde Bündnisse und Ressourcenknappheit erschwerten eine dauerhafte Verteidigung der Hauptstadt.

Nach den Erfolgen der Ashikaga zogen sich Go-Daigos Anhänger zurück, und rivalisierende kaiserliche Linien bildeten den Nördlichen und den Südlichen Hof. Yoshisada stellte sich auf die Seite des Südlichen Hofes und führte den Krieg unter zunehmend ungünstigen strategischen Bedingungen fort.

Er operierte in der Provinz Echizen, um Gebiet zu sichern und Truppen gegen von den Ashikaga gestützte Statthalter zu sammeln. Der regionale Krieg verlangte die Befestigung von Burgen, die Sicherung von Nachschub in Winterfeldzügen und die Überzeugung lokaler Familien, das Risiko offenen Aufstands einzugehen.

1338 wurde er während der Kämpfe in Echizen getötet, als er Truppen widerstand, die sich mit den Ashikaga verbündet hatten. Sein Tod beraubte den Südlichen Hof eines bedeutenden Anführers aus dem Osten, und spätere Chroniken erinnerten an ihn als Symbol standhafter Treue zu Go-Daigo.