Nació en Isola di Carturo, cerca de Padua, dentro de los territorios de tierra firme de la República de Venecia. Sus modestos orígenes rurales contrastaron más tarde con la cultura erudita y anticuarista que buscó en los talleres paduanos.

Ingresó en el taller-escuela paduano de Francesco Squarcione, célebre por dibujar a partir de fragmentos antiguos y vaciados. El énfasis del taller en la forma escultórica y los motivos romanos fijó la dirección estética de Mantegna para toda la vida.

Hacia el final de la adolescencia ya consta documentado trabajando de manera independiente, señal de confianza y reconocimiento temprano. Los círculos humanistas de Padua y la cercanía de las innovaciones de Donatello afilaron su estilo duro, como tallado.

Se unió al equipo que pintaba la capilla Ovetari en la iglesia de los Eremitani, con escenas de Santiago y San Cristóbal. Su perspectiva rigurosa y su arquitectura de sabor antiguo destacaron, aunque gran parte se destruyó más tarde en 1944.

Inició acciones legales para poner fin a su dependencia de Squarcione, en una disputa por ingresos y control de encargos. El conflicto reflejó su ambición de dirigir sus propios proyectos y su reputación en el competitivo mercado paduano.

Se casó con Nicolosia Bellini, hermana de Giovanni y Gentile Bellini, forjando una alianza artística duradera con los principales pintores de Venecia. La unión ayudó a canalizar el color veneciano y redes de mecenazgo hacia su visión paduana, por lo demás austera.

Llevó escenas clave de la capilla Ovetari a un estado cercano a la finalización, refinando el escorzo dramático y figuras de aspecto pétreo. Sus escenarios arquitectónicos parecían escenarios romanos reconstruidos, afines al gusto humanista paduano por la antigüedad.

Creó el célebre Retablo de San Zenón para la basílica de San Zenón, integrando una logia clásica de ilusionismo convincente. La obra influyó en el diseño de retablos del norte de Italia y mostró su dominio de la perspectiva y del modelado en relieve.

Aceptó un nombramiento en la corte de Ludovico III Gonzaga y se trasladó de Padua a Mantua. Como pintor de corte obtuvo un mecenazgo estable y la oportunidad de crear ciclos ambiciosos acordes con la propaganda dinástica de los Gonzaga.

Comenzó la Cámara de los Esposos en el Palacio Ducal, concibiendo una estancia inmersiva e ilusionista con escenas cortesanas y alusiones clásicas. El audaz óculo del techo y la arquitectura en trampantojo redefinieron lo que podía lograr un interior pintado.

Terminó la Cámara de los Esposos, entretejiendo retratos de la familia Gonzaga en un espacio teatral verosímil. Su combinación de detalle meticuloso, maestría perspectívica e imaginería política la convirtió en un hito del arte cortesano renacentista.

Amplió su trabajo en el grabado, ayudando a difundir su línea severa, sus motivos antiguos y su audacia espacial más allá de Mantua. Las estampas permitieron a coleccionistas y artistas de toda Italia estudiar sus composiciones sin viajar a los territorios Gonzaga.

Realizó obras como las imágenes de la lamentación de Cristo con escorzo dramático, empujando al espectador a una proximidad inquietante. La claridad fría de la anatomía y los paños de aspecto pétreo intensificaron el golpe emocional de la muerte y la tragedia sagrada.

Viajó a Roma para trabajar para el papa Inocencio VIII en el Vaticano, entrando en el centro del mecenazgo papal y de las ruinas antiguas. El encuentro reforzó su imaginación arqueológica, aunque gran parte de su trabajo vaticano fue alterado o se perdió después.

Volvió a Mantua y continuó como una voz artística principal en la corte Gonzaga en medio de la cambiante política italiana. Compaginó el ceremonial cortesano, encargos religiosos y un clasicismo erudito mientras Mantua competía con capitales culturales mayores.

Impulsó las monumentales pinturas de los Triunfos de César, escenificando el espectáculo militar romano como espejo dinástico de Mantua. La serie se nutrió de relieves antiguos, inscripciones y objetos, presentando la historia como un fastuoso desfile de poder.

En sus últimos años mantuvo su prestigio en Mantua mientras dirigía un taller y atendía responsabilidades familiares. Artistas jóvenes absorbieron su disciplina lineal y su vocabulario de la antigüedad, aunque el gusto empezaba a desplazarse hacia ideales más suaves del Alto Renacimiento.

Murió en Mantua tras décadas moldeando el lenguaje visual de las cortes renacentistas mediante perspectiva, clasicismo y observación de carácter casi retratístico. Sus frescos, retablos y estampas se convirtieron en referencias esenciales para artistas posteriores del norte de Italia.