Nació en el clan Nitta, una rama de la línea Minamoto Seiwa Genji con dominios en la provincia de Kōzuke. Criado en las tradiciones de los gokenin, heredó una identidad guerrera ligada al servicio, los derechos sobre la tierra y el honor del clan.

En la adolescencia se formó en el kyūba no michi: arquería montada, esgrima y etiqueta de combate propias de las élites provinciales. La administración local de las propiedades en Kōzuke le enseñó disputas tributarias, gestión de vasallos y derecho del shogunato.

Cada vez actuó más como figura principal de los Nitta, mediando entre retenedores y funcionarios de Kamakura. Proteger las tierras exigía peticiones cuidadosas y preparación militar a medida que crecía la agitación en el este de Japón.

Las noticias del fallido complot anti-shogunato del emperador Go-Daigo en el Incidente Shōchū circularon entre las familias guerreras. El episodio indicó que la política de Kioto y el control de Kamakura entraban en una fase volátil, obligando a los samuráis a elegir lealtades.

Cuando estalló la rebelión de Go-Daigo en la Guerra Genkō, el shogunato de Kamakura exigió apoyo militar de los gokenin orientales. Yoshisada sopesó las obligaciones shogunales frente al prestigio Minamoto y el creciente resentimiento hacia los regentes Hōjō.

En 1333 apoyó abiertamente al emperador Go-Daigo, rechazando el gobierno de Kamakura dirigido por los Hōjō. Reunió fuerzas del este e inició un avance audaz hacia la capital del shogunato, con la intención de quebrar la autoridad militar de los Hōjō.

Yoshisada combatió a los defensores Hōjō cerca de la provincia de Musashi, rompió sus líneas y los empujó de regreso hacia Kamakura. Las victorias minaron la moral Hōjō y demostraron que grandes casas del este podían abandonar Kamakura sin un colapso inmediato.

Continuando la campaña, avanzó a través de enfrentamientos sucesivos que abrieron los caminos hacia la cuenca de Kamakura. Al interrumpir rutas de suministro y superar en maniobra a los defensores, obligó a los Hōjō a atrincherarse tras las barreras naturales de la ciudad.

Asaltó Kamakura en 1333, aprovechando rutas costeras cuando los pasos montañosos estaban fuertemente defendidos. La caída de la ciudad precipitó el derrumbe del liderazgo Hōjō y marcó el final del gobierno regencial del shogunato de Kamakura.

Tras la caída de Kamakura, respaldó la Restauración Kenmu del emperador Go-Daigo, centrada en el gobierno imperial directo desde Kioto. Yoshisada esperaba repartos de tierras y reconocimiento para los guerreros del este, pero los nombramientos cortesanos a menudo favorecieron prioridades aristocráticas.

El nuevo régimen tuvo dificultades para recompensar a los samuráis que habían financiado y combatido las guerras, lo que alimentó el descontento entre los líderes provinciales. Yoshisada gestionó disputas sobre derechos de propiedad y los experimentos administrativos de la corte, que debilitaron la unidad lealista.

Ashikaga Takauji, antes un comandante clave contra los Hōjō, rompió con Go-Daigo y construyó una base de poder rival. Yoshisada se convirtió en un general lealista principal encargado de resistir a las fuerzas Ashikaga a medida que el conflicto se expandía hacia una guerra civil.

Las batallas por el control de Kioto se intensificaron mientras Takauji avanzaba y el bando imperial se fragmentaba. Yoshisada luchó por defender la posición lealista, pero las alianzas cambiantes y la escasez de recursos dificultaron sostener la defensa de la capital.

Tras los avances de Ashikaga, los partidarios de Go-Daigo se retiraron y se formaron líneas imperiales rivales: la Corte del Norte y la Corte del Sur. Yoshisada se alineó con la causa de la Corte del Sur, continuando la guerra bajo condiciones estratégicas cada vez peores.

Operó en la provincia de Echizen para asegurar territorio y reunir fuerzas contra gobernadores respaldados por Ashikaga. La guerra regional exigía fortificar castillos, mantener suministros durante campañas invernales y persuadir a familias locales de arriesgarse a una rebelión abierta.

En 1338 murió durante los combates en Echizen mientras resistía a tropas alineadas con Ashikaga. Su muerte privó a la Corte del Sur de un gran líder del este y las crónicas posteriores lo recordaron como símbolo de lealtad firme a Go-Daigo.