一六〇二年七月十四日、ピエトロ・マッツァリーノとオルテンシア・ブファリーニの子として生まれ、イタリアとローマの人脈圏の間で育った。スペインの支配下にあるイタリア世界での幼少期は、競合する帝国と宮廷を渡り歩く勘を育てた。

ローマで学生として修辞学や法、説得の技芸を学び、教皇外交に支配された都市で政治的感覚を磨いた。バルベリーニ家の周辺に連なる縁故が、高位聖職者の政治と庇護の世界へ入る足がかりとなった。

教皇領の下で行政・外交の仕事に携わり、交渉術と情報収集の経験を積んだ。教皇庁の制度は、儀礼を保ちつつも厳しい駆け引きを行い、競合するカトリック諸勢力の間で均衡を取る術を教えた。

フランスとハプスブルク家の対立が激化する中、教皇使節として北イタリアでの拡大を抑えるために派遣された。混乱した軍事状況の中で冷静な調停を行い、どの陣営とも話せる稀有な交渉者として注目を集めた。

ケラスコ条約を生み出した交渉で、三十年戦争と結びついた危険なイタリアの紛争終結を支えた。長期的な交渉余地を失わずに実行可能な妥協を引き出す才覚が、この合意で際立った。

高まる名声により、枢機卿アルマン・ジャン・デュ・プレシ、リシュリュー公と接触し、その繊細さとイタリアの人脈を評価された。マザランは教皇庁の職務から次第に離れ、フランスの戦略的利益に奉仕する方向へ移っていった。

帰化によって「外国人の寵臣」という汚名を和らげつつ、フランス王権への依存を深めた。宮廷では静かな連合形成を得意とし、貴族・官僚・聖職者の派閥を均衡させた。

教皇ウルバヌス八世により枢機卿へ引き上げられ、国際的な威信と教会的権威を得た。緋色の帽子はフランスでの影響力を強める一方、ローマおよびカトリック諸侯との連絡線を保つ役割も果たした。

リシュリューの死後、三十年戦争の最終局面でフランス政策を導く中心的閣僚として台頭した。彼は集権的な国家機構を継承し、反ハプスブルク戦略を継続するためにそれを活用した。

ルイ十三世の死後、オーストリア出身の王妃アンヌは幼い国王の統治を任せるためマザランに依拠した。彼は貴族の圧力から摂政政府を守りつつ、対外優位を保つ財政・軍事政策を維持した。

講和交渉におけるフランスの成果は、神聖ローマ帝国での影響力を広げ、ハプスブルク家の支配を弱めるという長期戦略と一致していた。和議はまた、フランスが勢力を投射しうる新たな均衡を欧州に定着させた。

パリの高等法院勢力と貴族諸派が課税と大臣統制に反発し、政治抗議は武力衝突へ発展した。マザランは外国出身の枢機卿として敵意を受けながらも、同盟形成と忍耐によって王政の維持に努めた。

コンデ公ルイ二世らを中心に反対勢力が結集すると、内戦の全面崩壊を避けるため一時退避した。亡命先から忠王派の戦略を調整し、不在そのものを政治的手段として用い得ることを示した。

パリが鎮圧され主要な反乱勢力が孤立すると、政府中枢へ復帰して行政統制を再建した。フロンド終結は、王権が貴族連合を耐え抜けることを証明し、のちの専制的統治の教訓となった。

条約により長期に及んだ仏西戦争を終結させ、領土と外交の成果を確定させた。さらに国王とスペイン王女マリア・テレジアの婚姻を取り決め、王朝政治を戦略に結びつけた。

国王がマリア・テレジアと結婚すると、儀礼・交渉・摂政政治から成人君主への移行という繊細な局面を管理した。彼は密やかに国王を指導し、秘密保持、意思決定、大臣の統御という技法を教え続けた。

長年の病ののち一六六一年三月九日に死去し、強化された王政と規律ある国家機構を残した。その直後、国王は首席大臣を置かずに親政を選び、マザランの手法と危機対応から得た教訓を実践した。