一六三二年十月三十日、イングランド国教会の聖職者である父と、母のもとに生まれた。内戦前夜の政治的緊張のなかで育ち、早くから学問的な習慣と国教会的文化を身につけた。

大聖堂や宮廷に関わる人々と縁のある家庭教師から学び、幾何学と製図に早くから触れた。小さな機械装置を作り、図で考える訓練を重ねたことが、後の建築に欠かせない力となった。

ウェストミンスター・スクールで古典語とともに、リチャード・バズビーの厳格な数学教育を受けた。学究的規律とロンドンの人脈が、同時代で最も有望な若手学者の一人としての地位を後押しした。

チャールズ一世の処刑後の混乱のなかでも実験哲学が栄えたオックスフォードのワダム・カレッジに入った。天文学、光学、測定を実際的な厳密さで探究する自然哲学者の輪に加わった。

学位取得後、数学問題と観測天文学をいっそう高度に追究した。器具と図解の扱いに長け、イングランドの新しい科学文化を築く先達の学者たちにとって欠かせない存在となった。

公開講義と実用科学を重視するロンドンの要職、グレシャム・カレッジ天文学教授となった。この職によりロバート・フックらの実験家と密接に交流し、近代的探究の形成に関わった。

王政復古期のロンドンで、実験、器具、数学的実演に捧げられた定期集会に参加した。これらの集まりはやがて王立協会へと発展し、明快な説明力で広く敬意を集めた。

王立協会が王の勅許を得た際、創設メンバーとして名を連ねた。設計案や観測、技術提案を通じ、実験科学を国家的制度として正当化することに貢献した。

イングランド屈指の数学職であるサヴィリアン講座を担った。この地位は科学者としての名声を高め、幾何学と測定の権威として、のちの大規模建設事業を支える基盤となった。

パリを訪れて知識人と会い、新しい古典主義建築と工学的方法を観察した。ドーム設計を含むフランスの建築と都市計画は、イングランドの伝統を超えた美的語彙を与えた。

大火でシティが壊滅した後、広い大通りと統合的計画を備えた大胆な復興案を起草した。権利関係により全面採用は阻まれたが、再建の中核的権威としての立場を確立した。

国王建造物監督官に任命され、王室事業と大規模建設の基準を監督した。王政復古期の国家機構のなかで、職人、財政、構造判断を複数の現場で調整した。

初期案が退けられるなどの紆余曲折を経て、中世大聖堂に代わる新しいセント・ポールの建設が始まった。礼拝上の要請、市民的象徴、工学的制約の均衡を取りつつ、記念碑的再建を構想した。

認可、模型、現場調整を重ねて変化していく設計のもとで工事が進んだ。石材供給、構造体系、労務の統率を担い、数学的比例を何十年にも及ぶ施工可能な形へと転換した。

王立協会の会長を務め、ロバート・フック、のちにはアイザック・ニュートンも含む会合を主宰した。規律ある実験と慎重な対外発信によって、協会の評価を強固にした。

一六八〇年代までに、大火後の教会計画は特徴的な尖塔と内部空間を備える多くの作品を生み、セント・スティーブン・ウォルブルックなどが代表例となった。古典的言語をイングランドの都市需要と結びつけ、ロンドンのスカイラインを長く形づくった。

公共事業と以前からの家族的責務に長く尽くしたのち、ジェーン・フィッツウィリアムと結婚して晩年の家庭を築いた。婚姻は確立された社会的ネットワークとの結びつきを強めつつ、主要建設の指揮は続けられた。

一七〇八年までに大聖堂の主要構造とドームはほぼ完成し、定期的な礼拝が可能となった。事業はロンドン復興の象徴となり、秩序ある設計への自信を示す国家的記念碑となった。

晩年、ハノーヴァー朝期の宮廷政治と行政優先順位の変化により、建造物監督官の職を退かされた。論争はあったものの、築いた建築遺産と職能上の方法はブリテンで深く影響を残した。

一七二三年二月二十五日に死去し、ロンドン各地に残る教会と公共建築という並外れた業績を遺した。セント・ポールに葬られ、墓碑の言葉は訪れる者に彼の仕事を周囲に見出すよう促している。