讃岐国（現在の香川県）の豪族佐伯氏の家に生まれる。幼名は真魚（まお）。幼少期より並外れた知性と記憶力を示し、地元では神童として知られた。後の日本仏教史を変える偉大な僧侶の誕生である。

三十一歳で遣唐使の一員として唐に渡る。長安で密教の正統な継承者である恵果阿闍梨に師事し、わずか半年で密教の奥義を伝授される。恵果から「遍照金剛」の灌頂名を授かり、正式な後継者と認められた。

嵯峨天皇から高野山の地を下賜され、真言密教の根本道場として金剛峯寺を開創。俗世から離れた山上に理想の修行の場を建設し、密教の実践と教学研究の中心地として整備を進めた。

嵯峨天皇から京都の東寺を下賜され、真言宗の拠点とする。都における密教布教の中心として機能させ、国家鎮護の祈祷を行った。この時期に日本における真言密教の教学体系を完成させた。

六十二歳で高野山において入定（瞑想のまま肉体を離れること）。弟子たちには永遠に衆生を救済し続けると伝え、現在も奥之院で生きているとされる。死後「弘法大師」の諡号を贈られ、日本仏教史上最も崇敬される僧侶となった。