スコットランド系移民の地主で判事でもあったジョン・ヘンリーと、名家出身のサラ・ウィンストン・サイム・ヘンリーの子として生まれた。たばこ経済と英国国教会の体制の近くで育ち、のちの初期の法廷闘争の背景となった。

サラ・シェルトンと結婚し、小規模な商いと農業で安定した生計を築こうとした。金銭面の挫折と増える家族の負担が、法曹と演説を上昇の道として選ぶ方向へと彼を押しやった。

集中的な独学の読書を経て口頭試験に合格し、ヴァージニアで弁護士として活動する許可を得た。正規教育に頼らない学びは、陪審にとって親しみやすく力強い、平明な語り口を磨くことにつながった。

聖職者の給与をめぐる争いで、より高い支払いを求める英国国教会の聖職者に対し、地元の納税者を弁護した。王権の介入を攻撃し民衆主権を持ち出したことで法廷を驚かせ、ヴァージニア全土に名が知られるようになった。

ヴァージニアの植民地議会であるバーガス議会の議席を得て政界入りした。議会課税への反発が高まる時期と重なり、大胆な憲法論を展開する舞台を得た。

ヴァージニア人への課税はヴァージニアの代表だけが行えるとする決議を提案し、イギリス議会の権限に挑戦した。討論は植民地を熱狂させ、スタンプ法への広範な植民地間の抵抗拡大に寄与した。

ボストン茶会事件後に緊張が高まる中、ヴァージニアの愛国派は王権の統制外で超法規的な行動を調整した。ヘンリーはトマス・ジェファソンやリチャード・ヘンリー・リーらと歩調を合わせ、植民地の統一的対応の形成に関わった。

植民地が共同抵抗を議論するためフィラデルフィアに集まる中、ヴァージニア代表として選ばれた。力強い演説は同僚代議員の印象に残り、アメリカの自由には協調した行動が必要だという考えを補強した。

第二回ヴァージニア会議で、和解に期待するのではなく民兵を武装し戦争に備えるべきだと訴えた。セント・ジョンズ教会でのその言葉は、革命の不屈の決意を象徴するものとして長く語り継がれた。

ヴァージニアが新憲法を採択した後、議会により知事に選ばれ、イギリスとの決別のさなかに州を導いた。物資不足や辺境の脅威に直面しつつ、独立戦争のための部隊動員という急務を担った。

知事として徴募と補給を調整し、ヴァージニア沿岸での襲撃や不安定な情勢にも対処した。大陸軍の大義と協力しながら、地元政治の要請に応じた絶え間ない交渉と妥協を迫られた。

連続任期の後、知事職から退き、法律実務を再開した。全国的には同時代の一部ほど目立たなくなったが、ヴァージニア政治文化における尊敬される発言者であり続けた。

連合規約下で新国家が苦闘する中、ヴァージニアは彼の人気と経験に再び頼った。経済の不確実性と、戦争による混乱の後に政府を安定させる必要に向き合った。

提案された合衆国憲法が遠い連邦政府に過度の権力を集中させると警告した。ジェームズ・マディソンらの支持者と対峙し、批准前に言論・信教・適正手続などの明確な保護を求めた。

彼のヴァージニアでの主張を含む持続的な世論の圧力を受け、最初の十の修正条項が採択された。彼は連邦派の指導力を全面的に受け入れたわけではないが、修正条項は彼が求めた安全策の多くを反映した。

ワシントン大統領は国務長官を含む高位の連邦職を提示したと伝えられるが、彼はそれを拒んだ。その消極姿勢は、ヴァージニアの政治舞台への志向と、連邦権限拡大への懐疑を示していた。

連邦派とジェファソン派共和派の党派対立が激しい中、晩年に州下院への当選を果たした。だが領地でほどなく死去し、民衆的修辞、州権、文書化された権利要求に根差す遺産を残した。