파도바 근처의 이솔라 디 카르투로에서 태어났으며, 당시 그 지역은 베네치아 공화국의 본토 영토였다. 소박한 농촌 출신이라는 배경은 훗날 그가 파도바의 공방에서 추구한 박식하고 고대 취미적인 문화와 대조를 이뤘다.

고대 유물 파편과 석고 주조상을 바탕으로 데생을 가르치기로 유명한 프란체스코 스콰르초네의 파도바 공방 겸 교육 기관에 들어갔다. 조각적 형태와 로마적 모티프를 중시한 이 환경은 그의 평생 미학적 방향을 결정지었다.

십대 후반에 이미 독립적으로 활동한 기록이 남아 있어 자신감과 이른 명성을 보여 준다. 파도바의 인문주의적 분위기와 도나텔로의 혁신에 가까운 환경은 그의 날카롭고 조각처럼 깎아낸 양식을 더욱 선명하게 만들었다.

에레미타니 성당의 오베타리 예배당에서 성 야고보와 성 크리스토포로의 장면을 그리는 팀에 합류했다. 엄격한 원근과 고대풍 건축 표현이 특히 두드러졌으나, 많은 부분이 1944년에 파괴되었다.

수입 배분과 의뢰 통제 문제를 두고 스콰르초네에게 종속된 관계를 끝내기 위한 법적 절차를 밟았다. 이 분쟁은 경쟁이 치열한 파도바 시장에서 자신의 프로젝트와 명성을 직접 장악하려는 야망을 드러냈다.

조반니와 젠틸레 벨리니의 누이인 니콜로시아 벨리니와 결혼하여 베네치아의 대표 화가들과 지속적인 예술적 연대를 맺었다. 이 결합은 금욕적이고 엄정한 파도바적 시각에 베네치아의 색채 감각과 후원 네트워크를 일부 흘려보내는 통로가 되었다.

오베타리 예배당의 핵심 장면들을 완성에 가깝게 끌어올리며 극적인 단축법과 돌처럼 단단한 인물 표현을 다듬었다. 건축 배경은 복원된 로마 무대처럼 읽혀, 고대를 사랑한 파도바 인문주의자들의 취향을 만족시켰다.

산 제노 대성당을 위한 명성 높은 산 제노 제단화를 제작하며, 설득력 있는 환영 효과를 지닌 고전식 회랑 공간을 통합했다. 이 작품은 북이탈리아 제단화 구성에 큰 영향을 주었고, 원근과 부조 같은 모델링 능력을 과시했다.

루도비코 3세 곤차가의 궁정으로 임명되어 파도바에서 만토바로 옮겼다. 궁정 화가로서 안정적인 후원을 얻고, 곤차가 가문의 왕조 선전을 뒷받침하는 야심 찬 연작을 제작할 기회를 확보했다.

공작궁의 부부의 방을 시작하며 궁정 장면과 고전적 암시로 가득한 몰입형 환영 공간을 설계했다. 천장의 원형 개구부와 눈속임 건축은 회화가 실내 공간을 바꾸는 방식 자체를 새롭게 정의했다.

부부의 방을 완성하여 곤차가 가문의 초상을 설득력 있는 연극적 공간 속에 엮어 넣었다. 세밀한 묘사, 원근의 숙련, 정치적 이미지가 결합된 이 작품은 르네상스 궁정 미술의 이정표가 되었다.

판화 작업을 확장하여 엄정한 선, 고대 모티프, 대담한 공간 실험을 만토바 밖으로 전파하는 데 기여했다. 판화는 수집가와 예술가들이 곤차가 영토를 방문하지 않고도 그의 구도를 연구하게 해 주었다.

극적으로 단축된 그리스도의 애도 장면 같은 작품을 제작하며 관람자를 불편할 만큼 가까운 거리로 끌어당겼다. 해부학의 차가운 명료함과 돌 같은 옷주름은 죽음과 성스러운 비극의 정서적 충격을 증폭시켰다.

바티칸에서 교황 인노첸시오 8세를 위해 일하고자 로마로 가서 교황 후원의 중심과 고대 유적의 현장을 접했다. 이 경험은 그의 고고학적 상상력을 더욱 강화했지만, 바티칸 작업의 상당 부분은 훗날 변경되거나 소실되었다.

만토바로 돌아와 이탈리아 정세가 요동치는 가운데 곤차가 궁정의 주요 예술가로서 활동을 이어 갔다. 그는 궁정 의례, 종교 의뢰, 학구적 고전주의를 균형 있게 다루며, 더 큰 문화 중심지들과 겨루는 만토바의 위상을 뒷받침했다.

거대한 카이사르의 승리 회화를 진전시키며 로마의 군사적 장관을 만토바의 왕조적 거울로 연출했다. 이 연작은 고대 부조, 비문, 유물을 참고해 역사를 생생한 행렬과 권력의 연출로 제시했다.

말년에도 만토바에서 명성을 유지하며 공방 운영과 가족의 책임을 함께 짊어졌다. 취향이 더 부드러운 전성기 르네상스 이상으로 이동하던 시기였지만, 젊은 예술가들은 그의 선적 규율과 고대적 어휘를 흡수했다.

만토바에서 사망했으며, 원근법과 고전주의, 초상에 가까운 관찰을 통해 르네상스 궁정의 시각 언어를 수십 년간 형성했다. 그의 프레스코, 제단화, 판화는 후대 북이탈리아 예술가들에게 필수적인 참조점이 되었다.