웨스트민스터에서 태어나 왕실 궁정과 대성당 가까이에서 성장했으며, 전문 음악가들 사이에서 자연스럽게 음악을 익혔다. 아버지는 왕실 예배당에서 봉직하며 어린 퍼셀이 궁정 음악계와 연결되도록 길을 열어 주었다.

왕실 예배당의 소년 성가대원이 되어 노래, 작곡, 기보법을 엄격하게 훈련받았다. 찰스 2세 궁정의 음악 환경을 통해 프랑스풍 취향과 의전 양식을 가까이에서 접했다.

변성기가 오자 소년 성가대원 역할을 마치고 궁정의 선배 음악가들 아래에서 실무 중심의 작업으로 옮겨 갔다. 이 전환은 그를 웨스트민스터의 기관들 안에 계속 머물게 했고, 필사·편곡·작곡 능력을 빠르게 다듬게 했다.

웨스트민스터 대성당과 연결된 직책을 맡아 예배와 리허설을 위한 악보를 준비하고 관리했다. 성당 레퍼토리와 매일의 전례 요구를 가까이에서 마주하며 대위법과 가사 처리의 기술이 크게 강화되었다.

프랑스 궁정 관행을 본뜬 왕실 현악 앙상블의 전속 작곡가로 임명되었다. 전문 연주자들을 위해 쓰는 작업은 생생한 관현악법, 무곡 리듬, 극적인 기악 색채로 그를 이끌었다.

스무 살의 나이에 존 블로를 이어 웨스트민스터 대성당 오르간 연주자가 되었고, 이는 영국에서 가장 권위 있는 음악 직책 중 하나였다. 국사급 행사와 일상 예배를 위한 음악이 필요해 성악 중심의 종교 작품을 빠르게 확장하게 되었다.

복원왕정 궁정을 위해 생일 송가와 의전 작품들을 본격적으로 제작하며, 장엄함과 영어식 발성·억양의 명료함을 균형 있게 결합했다. 이러한 위촉은 그를 찰스 2세의 공적 이미지와 장관을 뒷받침하는 대표 작곡가로 부상시켰다.

프랜시스 피터스와 결혼해 가정을 이루었고, 이는 기관 업무가 빽빽한 삶 속에서 안정적인 기반이 되었다. 부부는 이후 웨스트민스터에서 자녀를 키웠으며, 직업적 인맥과 후원자를 걸어서 만날 수 있는 거리에 두고 살았다.

그의 캐치, 노래, 극장용 작품들이 인쇄물과 필사본으로 런던의 음악가와 아마추어들 사이에 퍼졌다. 커피하우스와 극장 문화의 번성은 기억에 남는 선율과 영어 운율에 정확히 맞춘 가사 처리 능력을 크게 보상했다.

런던 무대에 필요한 부수음악과 노래를 공급하며 극작가와 연기자들과 상업극장에서 협업했다. 빠르고 선명한 효과를 요구하는 환경은 대담한 화성, 반복 저음, 극적인 성악 작법을 더욱 밀어붙이게 했다.

제임스 2세 즉위와 함께 왕실 예배당 오르간 연주자가 되어 영국 성음악의 중심에서 직무를 나누어 맡았다. 이 역할은 왕실 예배와 직접 연결되었고 새로운 성가와 예배음악에 대한 기대를 크게 높였다.

요시아스 프리스트의 여학교를 위해 쓰였을 가능성이 큰 오페라를 작곡해, 응축된 형태의 드문 영국 오페라를 탄생시켰다. 합창과 춤, 그리고 마지막의 탄식은 이탈리아풍의 강렬함을 영국식 어법 안에 담아낸다.

명예혁명 이후 새 정권에 적응하며 윌리엄 3세와 메리 2세를 위한 환영가와 의전 음악을 작곡했다. 유연한 대응은 정치적으로 변한 궁정과 공적 행사 일정 속에서도 그를 중심 작곡가로 남게 했다.

말로 진행되는 드라마에 화려한 음악 가면극, 합창, 기악 장면을 결합하는 세미오페라 작업을 더욱 심화했다. 이러한 작품들은 복원왕정 취향에 맞았고, 볼거리·희극성·직설적인 감정 표현에서 그의 재능을 과시했다.

시인 존 드라이든과 협업해 애국적 합창과 성격이 뚜렷한 장면들을 빚어냈다. 장엄함과 대중적 노래의 결합은 후기 스튜어트 시대 관객에게 영국 세미오페라 전통의 윤곽을 선명히 했다.

화려한 음악적 각색 작품을 만들어 가면극과 무곡 모음곡을 풍성하게 담아냈다. 기악 작법과 길게 전개되는 성악 번호들은 색채와 극적 호흡을 다루는 그의 성숙한 역량을 보여 준다.

성녀 세실리아 기념행사를 위해 독창·합창·관현악을 아우르는 기념비적 작품을 작곡해, 영국에서 획기적인 규모의 성악곡을 남겼다. 대륙적 현대성을 보여 주면서도 성공회 의전 전통에 뿌리내린 형식을 확립했다.

메리 2세의 장례를 위한 음악을 작곡했으며, 런던의 엄숙한 의식에서 울려 퍼진 유명한 행진곡과 칸초나를 포함했다. 그 직후 세상을 떠나 웨스트민스터 대성당의 오르간 가까이에 안장되었고, 영국을 대표하는 작곡가로 기려졌다.