Nasceu filho de John Henry, um imigrante escocês, plantador e juiz, e de Sarah Winston Syme Henry, de uma família proeminente da Virgínia. Cresceu próximo à economia do tabaco e ao establishment anglicano que mais tarde moldariam suas primeiras disputas jurídicas.

Casou-se com Sarah Shelton e tentou construir uma vida estável por meio de pequenos negócios e da agricultura. Reveses financeiros e as exigências de uma família em crescimento o levaram ao direito e à oratória como caminho de ascensão.

Após intensa leitura por conta própria, passou em um exame oral e recebeu licença para exercer a advocacia na Virgínia. Sua formação informal aguçou um estilo direto que os jurados achavam compreensível e poderoso.

Em uma disputa sobre salários do clero, defendeu os contribuintes locais contra os párocos anglicanos que buscavam maior remuneração. Ao atacar a interferência real e invocar a soberania popular, surpreendeu o tribunal e tornou-se amplamente conhecido em toda a Virgínia.

Entrou na política colonial ao conquistar uma cadeira na Câmara dos Burgueses da Virgínia. Sua chegada coincidiu com a crescente resistência à tributação parlamentar, dando-lhe um palco para argumentos constitucionais audaciosos.

Propôs resoluções afirmando que apenas os representantes da Virgínia poderiam tributar os virginianos, desafiando a autoridade do Parlamento. O debate eletrizou a colônia e ajudou a espalhar uma resistência intercolonial mais ampla à Lei do Selo.

Com o aumento das tensões após a Festa do Chá de Boston, patriotas da Virgínia coordenaram ações fora do controle real. Henry alinhou-se a figuras como Thomas Jefferson e Richard Henry Lee na construção de uma resposta colonial unificada.

Foi escolhido para representar a Virgínia na Filadélfia enquanto as colônias debatiam a resistência coletiva. Seus discursos vigorosos impressionaram outros delegados e reforçaram a ideia de que as liberdades americanas exigiam ação coordenada.

Na Segunda Convenção da Virgínia, defendeu armar a milícia e preparar-se para a guerra, em vez de confiar na reconciliação britânica. Falando na Igreja de St. John, sua retórica tornou-se um símbolo duradouro da determinação revolucionária.

Após a Virgínia adotar uma nova constituição, a legislatura o escolheu como governador para liderar durante a ruptura com a Grã-Bretanha. Enfrentou escassez, ameaças na fronteira e a tarefa urgente de mobilizar tropas para a Guerra de Independência.

Como governador, coordenou recrutamento e suprimentos enquanto lidava com incursões e instabilidade ao longo da costa da Virgínia. Sua administração colaborou com a causa continental, ao mesmo tempo em que a política local exigia negociação e compromisso constantes.

Após mandatos consecutivos, afastou-se do governo e retomou o trabalho jurídico. Embora menos visível no cenário nacional do que alguns pares, permaneceu uma voz respeitada na cultura política da Virgínia.

A Virgínia voltou a recorrer à sua popularidade e experiência enquanto a nova nação enfrentava dificuldades sob os Artigos da Confederação. Ele lidou com incerteza econômica e com a necessidade de estabilizar o governo após anos de interrupções causadas pela guerra.

Advertiu que a Constituição proposta concentrava poder demais em um governo federal distante. Diante de defensores como James Madison, exigiu proteções explícitas para a liberdade de expressão, a religião e o devido processo antes da ratificação.

As dez primeiras emendas foram adotadas após pressão pública sustentada, incluindo os argumentos de Henry na Virgínia. Embora nunca tenha abraçado plenamente a liderança federalista, as emendas refletiram muitas salvaguardas que ele havia exigido.

O presidente Washington teria lhe oferecido altos cargos federais, incluindo o de secretário de Estado, que ele recusou. Sua relutância refletia preferência pelo cenário político da Virgínia e ceticismo em relação à expansão da autoridade federal.

No fim da vida, venceu uma eleição em meio ao conflito partidário entre federalistas e republicanos jeffersonianos. Morreu pouco depois em sua propriedade, deixando um legado enraizado na retórica popular, no poder estadual e na exigência de direitos escritos.