他出生在普斯科夫地区卡列沃的家族庄园，父亲为彼得，母亲为尤利娅。母亲是一位出色的钢琴家，很早便在带有地方贵族气息的家庭环境中启蒙了他的音乐教育。

他被送往圣彼得堡接受正规教育，先进入彼得学校，不久又进入近卫军军官学校。迁居使他浸入帝国文化之中，同时继续学习钢琴，并吸收歌剧与教会音乐的影响。

穆索尔斯基成为声望极高的普列奥布拉任斯基团军官，服务于俄罗斯社会地位最高的军事圈层。即便身着军装，他仍更热衷于音乐沙龙，并开始更认真地作曲。

他结识了巴拉基列夫，对方成为严苛的导师，引导他走向更具俄罗斯特色的音乐语言。通过这个圈子，他又与居伊和鲍罗丁建立联系，结下了塑造“五人团”的纽带。

在艺术与稳定军旅生涯之间，他选择前者，辞去近卫军职务，专注于作曲与自学。这个决定带来经济不稳，却也加深了他对音乐现实主义与新和声的投入。

在亚历山大二世实施农奴解放后，许多地主遭遇经济动荡，穆索尔斯基家族也不例外。压力迫使他寻求领取薪金的工作，并加剧了理想与生存之间的拉扯。

他进入政府机关任职以稳定收入，同时在办公事务之外推进宏大的音乐计划。彼得堡官僚体系的日常与他的艺术圈子和深夜创作习惯形成强烈反差。

母亲尤利娅的去世带走了他早年最坚定的支持者与情感支柱。朋友后来提到，他的状态更不稳定、饮酒更重，但他的作曲语言也愈发独特。

他完成了一部激进的管弦作品，描绘女巫集会的狂乱场景，推进大胆音响与突兀对比。巴拉基列夫拒绝安排演出，但这部作品后来成为其想象力与桀骜风格的里程碑。

受戏剧与史学著作启发，他着手描绘权力、罪疚以及俄罗斯人民的声音。他追求贴近口语的旋律与冷峻的现实感，而非意大利式的华美润饰。

他完成一八六九年版本并提交帝国剧院，却因缺少突出的女性角色以及结构过于非传统而被拒。挫折迫使他重新思考歌剧的戏剧设计。

经过重大修订，包括加入波兰一幕并扩展多处场景后，歌剧被帝国剧院接受。这一过程磨砺了他的戏剧直觉，也让他直面彼得堡激烈的审美争论。

《鲍里斯·戈都诺夫》在马林斯基剧院首演，把棱角分明的现实主义带上帝国舞台。观众与评论界意见分裂，但其合唱场面与强烈心理刻画成为俄罗斯歌剧的转折点。

建筑师兼艺术家哈特曼去世后，他参观纪念展并写下钢琴组曲，把观展过程化为一场音乐行走。“漫步”主题与生动的性格小品展现了他以音响塑造肖像的天赋。

他创作《死之歌与死之舞》，以冷峻而亲密的笔触谱写诗作，并采用鲜明的宣叙式声乐处理。该套曲提炼了其成熟风格：不矫饰的戏剧性、细密的心理刻画与令人不安的和声色彩。

他为著名女低音列奥诺娃担任伴奏巡演，走访俄罗斯多座重要城市，与彼得堡之外的听众重新建立联系。旅途中虽有认可时刻，却也凸显其日渐衰退的健康状况。

因与酗酒相关的重病，他住院治疗，画家列宾在病榻旁捕捉到他锐利目光，留下后来极为著名的肖像。朋友们前来相助，但身体崩溃使痊愈希望渺茫。

他在四十二岁生日后不久于圣彼得堡去世，留下多部作品未竟，亦有作品未及上演。他安葬于亚历山大·涅夫斯基修道院的季赫温公墓，后来被尊为极具独创性的俄罗斯声音。