他以菊千代之名出生于德川家族的纪伊分支，这是有资格参与继承的强大旁系。其早年生活在江户末期严格的武家礼法与宫廷式规范中展开，由家臣与繁复仪制塑造。

为稳定纪伊藩的继承秩序，重臣在家族继承体系内安排了对他的正式收养。此举体现了德川时代大名政治倚重血统与制度安排，而非个人意愿。

他继任纪伊藩藩主，改名为德川赖富，但实际政务由监护人与首席家老处理。纪伊家的富庶与声望，使他在幕府继嗣争论中成为重要人物。

佩里率“黑船”来航并要求缔结通商条约，动摇了人们对幕府权威的信心。危机加深了幕府官僚、诸藩大名与朝廷公家之间关于开国与拒外的派系斗争。

安政继嗣争论升级之际，实力老中井伊直弼支持赖富，压过与改革派诸侯有关的竞争者。这一选择将他的前途与强硬的稳定路线绑定，也引发对立阵营的深刻怨恨。

在前任将军去世后，他成为第十四代将军并改名为德川家茂。由于年少，幕府重臣事实上主导了政策走向，而其统治合法性仍遭到尊王派批评者的挑战。

包含治外法权与关税受限等条款的不平等条约激起强烈不满，新开港口又吸引外商与传教者涌入。反外的尊王攘夷运动扩散，使年轻将军成为众矢之的。

井伊直弼在樱田门外遭刺杀，幕府在危机时刻失去最强硬的执行者。此事鼓舞反对势力、削弱中央控制，并加剧要求以朝廷为中心获得正统性的呼声。

幕府领导层推动朝幕合一，试图借与朝廷合作来压制骚乱并巩固权威。该策略需要在京都政治上作出让步，使德川幕府与公家之间进入更紧密却也更脆弱的协商关系。

他迎娶天皇之妹和宫，成就一次具有里程碑意义的政治婚姻。联姻象征朝廷与幕府的合作，同时也暴露了政权对获取皇室背书的迫切程度。

家茂亲赴京都，这是极为罕见且震动全国的举动，旨在面见天皇并缓解日益升级的暴力冲突。他的到来凸显权力重心正从江户转向以朝廷政治与强硬诸藩为核心的格局。

长州势力在海峡炮击外国船只，引发西方海军报复，外交险局加深。幕府既要避免对外战争，又难以约束诸藩行动，暴露出国家主权的分裂与统治力的局限。

禁门之变中，长州激进派在皇宫附近与诸方交战，幕府遂与同盟诸藩联合惩办长州。此事把京都街头暴力与国家政策紧密相连，推动冲突朝公开内战方向发展。

第一次长州征讨动员幕府与诸藩兵力，但最终以谈判降伏而非决定性征服告终。妥协虽赢得时间，却未能终结抵抗，同时也加重了幕府财政负担并损耗威望。

在压力不断上升之下，幕府扩充西式训练与军需采购，以强化海防与内部治安。举措包括引进新式枪械与整编部队，但改革与派系掣肘及债务危机相互冲突。

家茂在第二次长州征讨中亲临前线，意图在长州再武装并与萨摩结盟后重振幕府权威。战事不利，而其健康恶化在关键时刻削弱了指挥与统摄能力。

他在大阪城去世，普遍认为因疾病而亡，此前数月饱受政治与军事压力。其去世为后继者上台铺路，而政权也随之更接近最终走向维新更替的临界点。