他生於遠江國的井伊家，正值地方秩序崩解、戰火不息之時。早年即受今川勢力衰退影響，並在德川、武田與織田諸勢力競逐中成長。

其父井伊直親在遠江國與今川權勢相關的陰謀與倒戈中遇害。家督幼子因此暴露於清算與追殺之下，親族不得不將他藏匿轉移以避禍。

德川家康脫離今川後，井伊家面臨報復與內部動盪。直政的監護人將他輾轉安置於安全處所，倚靠地方盟友與寺院網絡躲避搜捕。

直政以小姓身分進入德川家康的近侍行列，憑藉膽識與嚴格自律迅速嶄露頭角。家康看重井伊家在遠江的傳統勢力，刻意培養他成為忠誠而強悍的統帥。

他獲賜武具與初期俸給，隨即在邊境爭奪中接受考驗，對抗侵逼德川領地的諸家勢力。其在突襲與防禦行動中的表現，逐步贏得重臣與前線指揮的信任。

織田信長在本能寺身亡後，天下局勢瞬息翻轉，德川家康也陷入險境。直政支援緊急動員與道路警備，協助家康在危局中避免被包圍並穩住陣腳。

在豐臣秀吉與德川、織田聯合勢力的對抗中，直政於小牧與長久手的作戰中以強硬姿態奮戰。其部隊的衝擊與追擊行動，為德川方在談判中保有籌碼。

直政推廣以紅漆甲為主的裝束風格，使麾下形成高度一致的戰場辨識度，並與威嚇與嚴整軍紀相連結。「赤鬼」之名迅速傳播，敵軍往往以紅色隊列的出現作為其到來的徵兆。

在豐臣秀吉的小田原圍攻中，直政隸屬德川方軍勢參戰，協助促成後北條氏的最終瓦解。此役重塑關東權力格局，並為德川勢力向東擴張鋪路。

北條氏敗亡後，德川家康移封關東，直政作為心腹家臣獲賜大片領地。他著手整編家臣團、鞏固支配並確保交通要道，以守護新興的江戶核心。

豐臣秀吉去世使天下再度動盪，德川家康與諸大名在幼主周邊角力。直政強化備戰與動員，並與德川諸將協調，同時警戒石田勢力的擴張。

戰端擴大之際，直政奪取石田勢力據點，攻下佐和山城，削弱西軍的聯絡與補給。此舉展現德川方的攻勢，並掌握日後彥根核心地帶的關鍵位置。

關原之戰中，直政指揮德川方重要先鋒，持續推進攻勢以瓦解西軍陣形。他在激戰中負傷，雖為重創，卻也因而名聲大噪，成為德川軍中令人畏懼的「赤鬼」。

德川勝利後，直政獲賜琵琶湖畔的彥根要地，肩負守衛京都通道與中山道走廊的重任。他推動行政整編與城下町規劃，以建立長期穩固的支配基礎。

直政長期病痛纏身，常被視為源自一六〇〇年的負傷與征戰辛勞，最終英年早逝，終結其飛躍般的軍旅生涯。其繼承人與家臣延續其施政方針，使井伊家成為德川政權的重要支柱。

他逝世後，井伊家臣團保存紅甲傳統與嚴格武門風紀，並將其塑造成家中核心認同。彥根井伊家日後作為有力的譜代大名左右初期江戶政治，並長期守護中樞要道。