他出生於俄羅斯帝國普斯科夫地區卡列沃的家族莊園，父母為彼得與尤莉婭・穆索爾斯基。他的母親是能幹的鋼琴家，早早在受地方貴族氣質影響的家庭環境中啟蒙他的音樂教育。

他被送往聖彼得堡接受正規教育，先進入彼得學校，不久又進入近衛軍軍官學校。這次遷移使他浸潤於帝國文化之中，同時持續學習鋼琴並吸收歌劇與教會音樂的影響。

穆索爾斯基成為享有盛名的普列奧布拉任斯基團軍官，在俄羅斯最高地位的軍事圈層中服役。即使身著軍裝，他仍更傾向流連音樂沙龍，並以日益認真的態度開始作曲。

他結識米利・巴拉基列夫，對方成為要求嚴苛的導師，引導他走向更具俄羅斯特色的音樂語言。透過這個圈子，他也與凱撒・居伊與亞歷山大・鮑羅丁建立聯繫，逐漸形成影響深遠的「五人組」關係網。

他選擇藝術而非穩定的軍旅生涯，辭去近衛軍職務，專注於作曲與自我教育。此舉帶來財務不穩，但也使他更堅定投入音樂寫實與嶄新和聲的探索。

在亞歷山大二世推行農奴解放後，許多地主家族面臨經濟震盪，穆索爾斯基一家亦不例外。這種壓力迫使他更倚賴領薪工作，也加劇了理想與生存之間的拉扯。

他進入政府機關任職以穩定收入，在公務與宏大的創作計畫之間求取平衡。聖彼得堡官僚日常的規律，與他所處的藝術圈以及夜晚創作習慣形成強烈對比。

母親尤莉婭・穆索爾斯卡婭逝世，帶走了他早年最重要的支持者與情感依靠。友人後來提到他情緒更不穩、飲酒更重，但同時他的作曲聲音也變得愈發獨特。

他完成一部激進的管弦樂描寫，呈現女巫安息日般的狂亂景象，以大膽音響與突兀對比推進表現邊界。巴拉基列夫拒絕安排演出，但此作後來成為他想像力奔放且不受拘束風格的里程碑。

受普希金戲劇與卡拉姆津史著啟發，他著手描寫權力、罪疚與俄羅斯人民的聲音。他追求貼近語言的旋律與冷峻的寫實感，而非義大利歌劇式的華麗修飾。

他完成一八六九年版本並送交帝國劇院，卻因缺乏重要女性角色與結構過於非常規而遭到拒絕。這次挫折迫使他重新思考歌劇的戲劇設計。

經過重大修訂，包括加入波蘭幕並擴寫多個場景後，歌劇終於被帝國劇院接受。修訂過程磨練了他的劇場直覺，也讓他置身於聖彼得堡激烈的美學論戰之中。

《鮑里斯・戈杜諾夫》在馬林斯基劇院首演，將他粗礪而寫實的語彙帶上帝國舞台。觀眾與評論界意見分歧，但作品的合唱場面與心理強度，成為俄羅斯歌劇的重要轉折點。

建築師與藝術家維克托・哈特曼逝世後，穆索爾斯基參觀紀念展，寫下鋼琴組曲，宛如以音樂在畫作間行走。「漫步」主題與鮮明的人物小品，展現他以聲音塑造肖像的天賦。

他創作《死之歌與舞》，以戈列尼謝夫－庫圖佐夫的詩為詞，呈現陰冷而親密的氛圍與銳利的宣敘式聲線。此套曲提煉出他的成熟風格：不煽情的戲劇性、細緻心理描繪，以及令人不安的和聲色彩。

他作為著名女中音達莉婭・列奧諾娃的伴奏者巡演，走訪俄羅斯多座大城，並與聖彼得堡以外的聽眾重新建立連結。旅程帶來些許肯定，也凸顯他日益衰退的健康狀況。

他因與酗酒相關的重病住院，畫家伊利亞・列賓在病榻旁捕捉到他銳利目光，留下後來聲名遠播的肖像。友人紛紛前來相助，但身體崩潰使康復希望愈發渺茫。

他在四十二歲生日後不久於聖彼得堡去世，留下多部未竟之作，也有作品尚未上演。他被安葬於亞歷山大・涅夫斯基修道院內的季赫溫公墓，日後被尊為極其原創的俄羅斯聲音。