以菊千代之名出生於德川家旁系的紀伊一門，該支系勢力雄厚且具備繼嗣資格。其幼年生活置於江戶末期嚴苛的文武禮制之中，由家臣與繁複儀節塑造成長。

為穩定紀伊藩的繼承體制，重臣安排其在宗族繼承架構中完成正式收養。此舉反映德川時代大名政治仰賴血統與名分的調度，而非個人意志。

繼任紀伊藩主並改名為德川慶福，實際政務則由監護人與首席家老主導。紀伊家的財力與聲望，使他在將軍繼嗣的議論中成為重要人選。

美國艦隊來航要求締結通商關係，動搖各界對德川政權的信心。危機加深幕府官僚、各藩大名與朝廷公卿之間，對於開國與否的派系對立。

安政繼嗣之爭升溫之際，權臣力推他勝過與改革派大名關係密切的其他候補。此一選擇使其前途與強硬的整肅安定路線綁定，也引發反對勢力的深刻怨恨。

前任將軍去世後，他成為第十四代將軍並改名為德川家茂。由於年少，幕府重臣實際主導政策走向，而其正統性亦遭忠王派批判與挑戰。

不平等條約引發對關稅與治外法權的憤怒，新開港口亦吸引外國商人與傳教者。尊王攘夷的反外活動擴散，年輕的將軍被推至輿論與責難的中心。

幕府強硬派核心人物遭刺殺，危機時刻失去最具威懾力的執行者。此事助長反對勢力，削弱中央控制，並強化以朝廷為正統中心的訴求。

幕府主導者推動公武合體，試圖以與朝廷合作來壓制動亂並確保權威。此策略要求對京都政治作出讓步，使德川政權與公卿之間進入更緊密卻更脆弱的協商。

與天皇之妹和宮成婚，成為具有象徵性的政治婚姻。此聯姻展現朝幕合作，但也暴露政權對皇室背書的迫切依賴。

家茂親赴京都，意在晉見天皇並緩解日益升高的暴力與對立。此舉凸顯權力重心正自江戶移向京都的朝廷政治與武裝強藩。

長州勢力在海峽炮擊外國船隻，引來西方艦隊報復，使外交局勢更趨險峻。幕府在避免對外戰爭與約束諸藩之間進退失據，暴露國家主權的分裂與脆弱。

禁門之變中長州激進派在皇城附近衝突，幕府與同盟諸藩遂以懲罰長州為名出兵。事件將京都街頭暴力與國策緊密相連，並把衝突推向更公開的內戰格局。

第一次長州征討雖動員幕府與各藩兵力，最終卻以談判式的屈服收場而非決戰。妥協爭取時間卻未根除抵抗，同時也使幕府財政與威望承受更大耗損。

在壓力加劇下，幕府擴充西式訓練與軍需採購，以強化海防與內部治安。措施包括引進新式火器並重整部隊，但改革同時受派閥僵局與債務負擔所牽制。

家茂親臨前線指揮第二次長州征討，企圖在長州再武裝並與薩摩結盟後重振幕府威權。戰事不利，加上健康惡化，使指揮在關鍵時刻受到嚴重削弱。

在長期政治與軍事壓力之下，他於大阪城去世，普遍被認為死於疾病。其逝世促成後繼者上台之際，政權正走向崩解，並加速邁向維新變局。