한때 미노국을 통치했던 토키 가문의 분가인 아케치 가문에서 태어났다. 어린 시절에 대한 기록이 거의 남아 있지 않아 그의 생애는 수수께끼에 싸여 있다. 센고쿠 시대의 혼란이 그의 인격 형성에 큰 영향을 미쳤다.

미노국이 사이토 도산의 적대 세력에게 정복되면서 아케치 가문은 몰락했다. 미츠히데는 낭인이 되어 여러 지방을 떠돌며 다양한 주군을 섬겼다. 이 고난의 시기가 그의 강인한 성격과 전략적 사고를 단련시켰다.

훗날 쇼군이 되는 아시카가 요시아키의 중재자로서 섬기기 시작했다. 교양 있는 태도와 외교 능력이 요시아키의 인정을 받아 참모로 중용되었다. 이 인연이 그의 출세에 결정적인 역할을 하게 된다.

요시아키와의 인연으로 오다 노부나가와 접촉하여 그의 가신이 되었다. 지성과 행정 능력이 곧바로 노부나가의 신뢰를 얻었고, 오다 군에서 가장 중용받는 가신 중 한 명이 되었다.

노부나가의 명령에 따라 히에이산 엔랴쿠지 사찰의 파괴에 참여했다. 수천 명의 승려, 여성, 어린이가 불길 속에서 목숨을 잃었다. 이 잔인한 행위는 흔들림 없는 충성심을 보여주었으나, 그의 양심을 괴롭혔을지도 모른다.

단바국 정복을 명받아 미츠히데는 지방 호족들에 대한 체계적인 군사 작전을 시작했다. 무력과 외교를 적절히 활용하여 산악 지역을 점차 지배하에 두었다. 정복지에서의 행정 개혁은 높이 평가받았다.

단바에서의 거점으로 가메야마 성을 축성했다. 이 성은 방어 건축에 대한 깊은 이해를 보여주었고 통치의 중심지로 기능했다. 공정한 행정으로 지역 주민들의 신뢰를 얻었다.

수년간의 끈기 있는 전투 끝에 단바국 평정을 완료했다. 이 승리는 탁월한 군사적, 정치적 역량을 증명하는 것이었다. 노부나가는 단바 전체를 하사하여 미츠히데는 가장 유력한 오다 가신 중 한 명이 되었다.

단바 영지에 더해 비와호를 내려다보는 사카모토 성을 하사받았다. 이 명성 높은 성은 노부나가 가신단에서의 높은 지위를 반영했다. 교토에서 동북쪽으로의 전략적 회랑을 지키는 중책을 맡게 되었다.

오다 가문의 위세를 과시하기 위해 교토에서 성대한 마그바리를 주최했다. 이 행사는 미츠히데의 문화적 교양과 조직력을 보여주었다. 오기마치 천황도 참석하여 미츠히데의 공적 성취의 정점이 되었다.

일설에 따르면 미츠히데는 아즈치 성에서 공개적인 모욕을 당했고, 연회에서 노부나가에게 발로 차였다고 한다. 사실 여부는 불분명하나, 주군과 가신 사이의 긴장은 한계에 도달해 있었다. 배신의 씨앗이 뿌려지고 있었다.

하시바 히데요시를 지원하기 위해 서쪽으로 행군하라는 명령을 받았으나, 미츠히데는 대신 군대를 교토로 향하게 하는 운명적인 결정을 내렸다. '적은 혼노지에 있다'라는 유명한 선언은 일본 역사상 최대의 배신을 알리는 신호가 되었다. 그 동기는 오늘날까지 논쟁이 계속되고 있다.

1582년 6월 21일, 미츠히데의 군대가 혼노지를 포위하고 공격했다. 최소한의 호위만 있던 노부나가는 짧은 전투 후 불길 속에서 최후를 맞았다. 이 하룻밤이 일본의 정치 질서를 뒤집고 미츠히데의 악명을 영원히 새겼다.

단 13일간 미츠히데는 권력 장악과 정통성 확립에 힘썼다. 조정과 지방 다이묘들에게 지지를 구했으나, 반역자 편에 서려는 자는 거의 없었다. 그의 짧은 통치는 '삼일천하'라고 비웃음을 받게 되었다.

불과 13일 후 야마자키 전투에서 하시바 히데요시에게 패배했다. 도주 중 오구루스 근처에서 낙오 무사를 사냥하는 농민들에게 살해되었다. 54세에 그의 죽음은 역사상 가장 극적이고 비극적인 이야기 중 하나에 막을 내렸다.