1602년 7월 14일 피에트로 마차리노와 오르텐시아 부팔리니 사이에서 태어났으며, 이탈리아와 로마의 인맥 속에서 성장했다. 스페인 지배하의 이탈리아 세계에서 보낸 어린 시절은 경쟁하는 제국과 궁정을 오가며 균형을 잡는 감각을 길러 주었다.

로마에서 학생으로 지내며 교황청 외교가 지배하는 도시에서 수사학과 법, 설득의 기술을 익혔다. 바르베리니 계열과 연결된 인맥은 그를 고위 성직 정치와 후원 체계의 중심으로 이끌었다.

교황령 아래에서 행정과 외교 업무에 참여하며 협상과 정보 수집 경험을 쌓았다. 교황청의 체계는 경쟁하는 가톨릭 강국들 사이에서 의전과 강경한 흥정을 함께 구사하는 법을 가르쳐 주었다.

프랑스와 합스부르크의 경쟁이 격화된 가운데 교황청 사절로 파견되어 북이탈리아에서의 확전을 억제하려 했다. 혼란스러운 군사 상황에서의 침착한 중재는 어느 편과도 대화할 수 있는 드문 협상가로서 주목을 받게 했다.

케라스코 조약으로 이어진 협상에서 그는 30년 전쟁과 맞물린 위험한 이탈리아 분쟁을 끝내는 데 힘을 보탰다. 이 합의는 장기적 지렛대를 잃지 않으면서도 실행 가능한 타협을 끌어내는 그의 재능을 보여 주었다.

높아진 명성은 그를 리슐리외 추기경과 접촉하게 했고, 리슐리외는 그의 섬세함과 이탈리아 인맥을 높이 평가했다. 마자랭은 점차 교황청 고용에서 벗어나 프랑스의 전략적 이해를 위해 봉사하는 방향으로 옮겨 갔다.

귀화를 통해 외국인 총애를 받는 인물이라는 낙인을 줄이는 동시에 프랑스 왕권에 대한 의존을 깊게 했다. 궁정에서 그는 귀족, 대신, 성직 세력 사이를 조율하며 조용한 연합 구축을 실천했다.

교황 우르바노 8세가 그를 추기경으로 서임하여 국제적 위상과 교회적 권위를 부여했다. 붉은 모자는 프랑스에서의 협상력을 강화하는 동시에 로마와 가톨릭 군주들과의 통로를 열어 두었다.

리슐리외가 사망한 뒤 마자랭은 30년 전쟁의 막바지 국면에서 프랑스 정책을 이끄는 핵심 대신으로 부상했다. 그는 중앙집권적 국가 기구를 물려받아 합스부르크에 맞서는 전략을 이어 갔다.

루이 13세가 죽자 오스트리아의 안 왕비는 어린 국왕을 대신해 통치하는 데 마자랭에게 의지했다. 그는 귀족의 압력으로부터 섭정을 지키는 한편, 프랑스의 대외 우위를 유지하는 재정·군사 정책을 보존했다.

서방 평화 협상에서 프랑스는 신성 로마 제국 내 영향력을 확대하고 합스부르크의 통제를 약화시켰으며, 이는 마자랭의 장기 전략과 맞아떨어졌다. 이 합의는 프랑스가 힘을 투사할 수 있는 새로운 유럽 균형을 굳혔다.

파리의 의회 세력과 귀족 파벌이 과세와 대신 권력에 반발해 봉기하면서 정치적 항의가 무력 충돌로 번졌다. 마자랭은 외국인 추기경이라는 이유로 적대에 직면했지만, 동맹과 인내로 왕정을 지키려 했다.

콩데 공 루이 2세 드 부르봉 같은 인물들을 중심으로 반대 세력이 결집하자, 마자랭은 내전 붕괴를 촉발하지 않기 위해 물러나 망명했다. 그는 망명지에서 충성파 전략을 조율하며 부재 자체가 정치적 도구가 될 수 있음을 보여 주었다.

파리가 진압되고 주요 반란 세력이 고립되자 그는 정권에 복귀해 행정 통제를 재건했다. 프롱드의 종결은 왕권이 귀족 연합을 인내로 버텨 이길 수 있음을 확인시켰고, 이는 훗날 국왕의 절대왕정에 영향을 주었다.

피레네 조약을 통해 스페인과의 장기 전쟁을 끝내고 프랑스의 영토 및 외교적 성과를 확정했다. 또한 국왕의 스페인 왕녀와의 결혼을 마련해 왕가의 혼인 정치와 국가 전략을 결합했다.

국왕이 왕비와 혼인하자 마자랭은 의식과 협상, 섭정 정치에서 성년 군주 체제로 넘어가는 미묘한 전환을 관리했다. 그는 비밀 유지, 의사결정, 대신을 통제해 활용하는 방식으로 국왕을 계속 지도했다.

1661년 3월 9일 오랜 병환 끝에 사망했으며, 더 강해진 왕권과 규율 잡힌 국가 기구를 남겼다. 이후 국왕은 수석 재상 없이 직접 통치하기로 결정했고, 마자랭에게서 배운 방식과 위기 대응의 교훈을 적용했다.