1632년 10월 30일 잉글랜드 국교회 성직자인 부친과 모친 사이에서 태어났다. 내전 전야의 정치적 긴장 속에서 성장하며 일찍부터 학문적 습관과 성공회 문화의 영향을 받았다.

대성당과 궁정 인맥과 연결된 가정교사들에게 배우며 기하학과 제도의 기초를 일찍 접했다. 작은 기계 장치를 만들고 도식으로 사고하는 법을 익혔는데, 이는 훗날 건축에 결정적으로 도움이 되었다.

웨스트민스터 학교에서 고전어와 함께 리처드 버즈비의 엄격한 수학 교육을 받았다. 학교의 지적 규율과 런던의 인맥은 그를 시대의 유망한 젊은 학자들 가운데 자리하게 했다.

국가적 격변 속에서도 실험적 철학이 번성하던 옥스퍼드의 워드엄 칼리지에 들어갔다. 그는 천문학과 광학, 측정을 실용적 엄정함으로 탐구하던 자연철학자들의 모임에 참여했다.

학위를 마친 뒤 수학 문제와 관측 천문학을 더욱 정교하게 파고들었다. 기구 다루기와 도면 능력은 새로운 과학 문화를 세워가던 선배 학자들에게 큰 도움이 되었다.

공개 강의와 실용 과학을 중시하던 런던의 주요 직책인 그레셤 칼리지 천문학 교수가 되었다. 이 자리에서 로버트 후크 등 현대적 탐구를 형성하던 실험가들과 밀접히 교류했다.

왕정복고기의 런던에서 실험과 기구, 수학적 시연에 전념하는 정기 모임에 참석했다. 이 모임은 곧 왕립학회로 발전했으며, 그의 명료한 설명은 널리 존경을 받았다.

왕립학회가 왕실 인가를 받자 그는 창립 회원에 포함되었다. 설계와 관측, 기술적 제안을 보탬으로써 실험 과학이 국가적 제도로 자리 잡는 데 기여했다.

영국에서 손꼽히는 수학 직책인 새빌리언 석좌를 맡았다. 이 직무는 그의 과학적 명성을 높였고, 훗날 대규모 건축 사업을 뒷받침할 기하학과 측정의 권위를 제공했다.

파리를 방문해 주요 지식인들을 만나고 새로운 고전주의 건축과 공학 기법을 관찰했다. 돔 설계를 포함한 프랑스의 건축과 도시 계획은 그의 미적 어휘를 영국 전통 너머로 확장시켰다.

대화재로 시가가 파괴된 뒤 넓은 대로와 통합된 계획을 갖춘 재건 구상을 작성했다. 재산권 문제로 전면 채택되지는 못했지만, 그의 제안은 그를 재건의 중심 권위자로 부상시켰다.

국왕 공사의 총감독으로 임명되어 왕실 사업과 대규모 건설 기준을 감독했다. 왕정복고기의 국가 체계 안에서 장인, 재정, 구조적 결정을 여러 현장에 걸쳐 조율했다.

초기 설계들이 거절되거나 상황 변화로 대체된 뒤, 중세 성당을 대신할 새 대성당의 공사가 시작되었다. 그는 예배 전통, 시민적 상징, 공학적 제약 사이에서 균형을 잡아 기념비적 재건을 설계했다.

승인 과정과 모형 제작, 현장 조정을 거치며 발전한 설계 아래 공사가 진척되었다. 그는 석재 수급과 구조 체계, 인력 조직을 관리하며 수학적 비례를 수십 년에 걸쳐 실제 건축으로 구현했다.

왕립학회 회장으로서 로버트 후크, 이후 아이작 뉴턴 등이 참여한 회의를 주재했다. 그의 리더십은 학회의 명성을 엄정한 실험과 신중한 대외 소통 위에 굳혔다.

1680년대에 이르러 대화재 이후의 교회 건립 프로그램은 독특한 첨탑과 내부 공간을 낳았고, 그중에는 세인트 스티븐 월브룩 같은 작품도 포함되었다. 이 건물들은 고전적 언어를 런던의 도시적 필요와 결합해 수세기 동안 스카이라인을 형성했다.

오랜 세월 공공 사업과 기존의 가족 관계에 헌신한 뒤, 제인 피츠윌리엄과 결혼해 말년의 가정을 꾸렸다. 결혼은 그를 확립된 사회적 인맥과 연결해 주었고, 그는 계속해서 주요 공사를 지휘했다.

1708년까지 대성당의 주요 구조와 돔이 대부분 완성되어 정기 예배가 가능해졌다. 이 사업은 런던의 회복과 질서 있는 설계에 대한 국가의 자신감을 상징했다.

하노버 왕조 시기에 궁정 정치와 행정 우선순위가 바뀌며 말년에 총감독 직에서 물러나게 되었다. 논란에도 불구하고, 그의 건축 유산과 직업적 방법론은 영국에서 깊은 영향력을 남겼다.

1723년 2월 25일에 세상을 떠나 런던 전역에 걸친 수많은 교회와 공공 건축을 남겼다. 그는 세인트 폴에 안장되었고, 그의 기념문구는 방문자에게 그의 작품을 둘러보라고 권한다.