오미국의 작은 사무라이 가문에서 태어났다. 아버지 이시다 마사쓰구는 지방 영주를 섬겼다. 어린 시절부터 미쓰나리는 비범한 지성과 행정 능력을 보였고, 이것이 그의 평생 업적을 결정짓게 되었다.

전설에 따르면 어린 미쓰나리가 절에서 도요토미 히데요시에게 차를 대접했다. 그는 세 잔의 차를 미지근한 것에서 뜨거운 것 순서로 올렸고, 나이를 초월한 지혜를 보여주었다. 감명받은 히데요시는 그를 거두었고, 평생의 인연이 시작되었다.

공식적으로 하시바 히데요시의 시동 겸 행정 보조로 섬기기 시작했다. 그의 조직력과 세부 사항에 대한 주의력은 그를 곧 없어서는 안 될 존재로 만들었다. 군사 병참과 영지 관리라는 복잡한 기술을 배우기 시작했다.

히데요시의 권력이 커지면서 미쓰나리의 책임도 늘어났다. 히데요시의 확장되는 전역의 보급, 통신, 병참을 관리하는 핵심 행정관 중 한 명이 되었다. 그의 꼼꼼한 기록 관리는 신뢰를 얻었지만 무장 장군들의 질투도 샀다.

일본에서 가장 부유한 상업 도시 중 하나인 사카이의 봉행으로 임명되었다. 세제를 개혁하고 상인들을 규제하며 번화한 항구 도시에 질서를 가져왔다. 그의 행정 정책은 효율성과 공정성 모두를 보여주었다.

호조 가문에 대항한 히데요시의 오다와라 성 공성전의 대규모 병참 작전을 관리했다. 험난한 지형을 넘어 20만 명이 넘는 병력의 보급을 조정했다. 이 공적으로 천하 제일의 행정가로서의 명성을 확립했다.

나고야 기지에서 조선 침략의 병참 총책임자로 임명되었다. 바다를 건너 조선까지의 복잡한 보급선을 관리했다. 엄청난 어려움과 거리에도 불구하고 그의 끊임없는 노력이 군대의 보급을 유지했다.

히데요시 아래 최고 행정 기관인 오부교(五奉行) 중 한 명으로 임명되었다. 이제 공식적으로 일본에서 가장 강력한 인물 중 한 명이 되었다. 그의 직무에는 사법, 사찰 관련 업무, 토지 조사 등이 포함되었다.

도요토미 히데요시가 사망하고 어린 히데요리가 후계자가 되었다. 미쓰나리는 20년 이상 모신 주군이자 후원자의 죽음에 큰 충격을 받았다. 목숨을 걸고 도요토미 가문의 유산을 지키겠다고 맹세했고, 이는 미래 분쟁의 발판이 되었다.

가토 기요마사와 후쿠시마 마사노리가 이끄는 무단파 장군들과의 긴장이 폭발했다. 암살 시도로 인해 미쓰나리는 아이러니하게도 도쿠가와 이에야스에게 피신해야 했다. 사와야마 성에서의 은거를 강요당했다.

도쿠가와 이에야스가 동쪽에서 군사 행동을 벌이는 동안, 미쓰나리는 은거에서 나와 서군을 결성했다. 이에야스의 동군에 맞서 도요토미 가문에 충성하는 다이묘들을 규합했다. 일본의 미래를 결정할 결전의 무대가 마련되었다.

모리 데루모토, 우키타 히데이에, 고니시 유키나가 등 유력 다이묘의 연합을 성공적으로 구축했다. 서류상으로 서군은 8만 명이 넘는 병력을 가진 강력한 군세였다. 그러나 미쓰나리의 행정가로서의 배경은 전쟁의 정치에는 부족했다.

1600년 10월 21일, 양군이 세키가하라에서 충돌했다. 서군의 초기 우세에도 불구하고 고바야카와 히데아키의 배신이 전세를 뒤집었다. 전투는 불과 6시간 만에 끝났고 서군의 완전한 패배로 끝났다. 도요토미 가문을 지키려는 미쓰나리의 꿈은 그 들판에서 사라졌다.

미쓰나리는 도주했지만 며칠 후 산속 동굴에 숨어 있다가 붙잡혔다. 감을 권유받았을 때 소화가 안 될 수 있다며 거절했다. 처형을 앞두고 건강을 걱정하느냐고 조롱받자, 대지가 있는 자는 끝까지 지조를 지켜야 한다고 답했다.

교토의 로쿠조가와라에서 고니시 유키나가, 안코쿠지 에케이와 함께 참수되었다. 고니시의 권유에도 불구하고 기독교로의 개종을 거부하고 위엄 있게 죽음을 맞이했다. 그의 수급은 공개되어 도요토미 시대의 종말을 알렸다.