휴 매크도널드와 헬렌 쇼 사이에서 글래스고에서 태어났으며, 영국은 나폴레옹 전쟁 이후의 경제 변화를 겪고 있었다. 가족의 전망은 곧 이주로 기울었고, 이는 해외에서 안정과 기회를 찾던 스코틀랜드인들에게 흔한 선택이었다.

매크도널드 가족은 스코틀랜드를 떠나 상부 캐나다에 정착했으며, 이는 식민지의 도시와 상업을 재편하던 영국계 이주 물결의 일부였다. 이주는 그를 킹스턴의 정치 문화와 식민지 법조 네트워크에 뿌리내리게 했다.

법률 교육과 수습 과정을 거친 뒤 온타리오호의 핵심 행정 중심지인 킹스턴에 법률 사무소를 열었다. 법정 업무와 지역 의뢰인들은 그에게 인사 후원, 선거, 그리고 권력의 실무적 작동 방식에 대한 감각을 심어 주었다.

킹스턴 지역구에서 캐나다 연합주의회의 입법의원으로 당선되어 캐나다 서부와 캐나다 동부가 결합된 불안정한 연합 체제에 들어섰다. 그는 지역을 넘나드는 동맹을 빠르게 구축하며, 교착 상태 속에서도 연정이 어떻게 유지되는지 배웠다.

세입관리관으로서 행정평의회에 합류해 공공 재정과 행정 의사결정 경험을 쌓았다. 이 직책은 그의 전국적 인지도를 높였고, 견고한 정당 기구를 만들던 보수 진영 조직가들과의 연결고리를 제공했다.

이사벨라 클라크와 결혼했으나 가정은 곧 장기 질병과 개인적 고통을 겪었다. 돌봄의 부담, 상실, 정치 생활의 압박이 뒤엉키며 그의 공적 이미지와 사적인 대처 방식에 영향을 주었다.

캐나다 서부 법무장관으로서 법 개혁을 다루고 분열된 의회에서 첨예한 논쟁을 관리했다. 지역과 언어 갈등 속에 내각이 빠르게 흥망을 거듭하자, 그의 전술적 협상 능력에 대한 평판이 커졌다.

캐나다 연합에서 캐나다 서부와 캐나다 동부 지도자들 사이의 불편한 권력 공유 속에 공동 정부 수반을 맡았다. 잦은 정권 교체와 불안정은 그에게 생존을 위한 새로운 연방 구조가 필요하다는 확신을 심어 주었다.

조지 브라운, 조지 에티엔 카르티에와 손잡고 입법 마비를 끝내기 위한 대연정을 구성했다. 이 협력은 헌법 회의와 연방 구상을 추진할 정치적 기반을 마련했다.

퀘벡 회의에서 대표들은 주 자치와 강한 중앙 정부를 조화시키는 연방 체제를 골자로 한 퀘벡 결의안을 작성했다. 그는 강력한 국가 내각을 주장하며 훗날 헌법의 성격을 형성했다.

런던에서 헌법 문안을 다듬고 제국 측의 우려를 조정하는 협상을 주도하는 데 힘을 보탰다. 식민지 대표들과 영국 관리들과 함께, 서로 다른 지역을 하나의 자치령 아래 묶어 둘 조건을 관철하려 했다.

7월 1일 영국령 북아메리카 법 아래 캐나다 자치령이 성립하면서 초대 총리에 올랐다. 그는 또한 새 보수 정당의 전국 조직을 이끌며 연방 인사 후원과 통치의 관행을 정착시켰다.

루이 리엘의 레드리버 저항은 허드슨베이 회사의 지배에서 전환되는 지역에서 오타와의 권위를 흔들었다. 정부의 대응은 매니토바 법과 매니토바의 편입으로 이어졌지만, 메티스의 권리와 보복을 둘러싼 긴장은 더 깊어졌다.

오타와가 태평양과 동부를 잇는 대륙횡단 철도를 약속하면서 브리티시컬럼비아가 캐나다에 가입했다. 이 약속은 국가의 지리적 확장을 이끌었고, 철도 자금 조달은 정부 신뢰도의 핵심 시험대가 되었다.

휴 앨런의 기업 연합이 선거 자금을 제공하는 대가로 철도 계약을 받았다는 의혹이 태평양 스캔들로 폭발했다. 여론의 분노와 의회의 압력은 그의 사임을 불러왔고, 정치 윤리와 기업 영향력에 대한 기대를 바꾸어 놓았다.

재집권 선거에서 승리한 뒤 국가 정책을 시행해 관세를 올리고 캐나다 산업을 보호하며 국내 제조업을 장려했다. 이는 지역을 경제적으로 결속시키려는 전략이었지만, 물가와 지역 형평성을 둘러싼 논쟁을 격화시켰다.

캐나다 태평양 철도의 완성은 연방 결성의 핵심 약속을 이행했으며, 대륙을 가로지르는 신속한 이동을 가능하게 했다. 같은 해 북서부 저항은 루이 리엘의 처형으로 끝나 퀘벡을 비롯한 각지의 여론을 양분시켰다.

주 총리들은 주 권리와 연방 지출을 둘러싼 요구를 제기하기 위해 퀘벡시에 모였고, 이는 연방 균형에 대한 긴장이 커지고 있음을 보여 주었다. 그는 강한 중앙 권위를 옹호하면서도 더욱 적극적인 주 지도자들을 상대하며 조정을 시도했다.

무역과 국가 통합을 내세워 선거운동을 치른 뒤 총리직을 유지했지만 건강이 급격히 악화되었다. 그는 재임 중 세상을 떠났고, 광범위한 애도 속에서 그가 구축한 보수 정당은 지도력 교체라는 시험을 맞았다.