앤 힐 카터 리와 독립전쟁 장교 헨리 리 사이에서 태어났다. 그는 신생 미국에서 가문의 명성과 재정적 어려움이 교차하는 환경 속에서 어린 시절을 보냈다.

웨스트포인트에 입학해 공학과 규율을 강조하는 엄격한 교육 과정을 이수했다. 그는 꼼꼼한 태도와 뛰어난 학업 성적으로 동료들 사이에서 명성을 쌓았다.

높은 성적으로 졸업했으며, 벌점이 전혀 없었다는 점은 사관학교에서 드문 기록이었다. 그는 미 육군 공병대의 명예 소위로 임관했다.

마사 워싱턴의 증손녀인 메리 커스티스와 결혼하여 워싱턴 가문의 유산과도 연결되었다. 그들의 결혼 생활은 알링턴 저택을 중심으로 이루어졌고, 이후 일곱 명의 자녀를 두었다.

항만과 하천 개선을 포함해 해안 상업과 항해를 보호하는 여러 사업에 참여했다. 이러한 근무는 그의 실무 공학 능력과 지형 및 방어 시설에 대한 세심한 관찰력을 키웠다.

윈필드 스콧 장군의 원정에 합류해 대담한 정찰 임무를 수행하며 핵심 기동을 뒷받침했다. 베라크루스와 이후 전투에서의 활약은 호평을 받았고 그의 명성을 빠르게 높였다.

멕시코시티 인근의 험지에서 측면 공격을 가능하게 하는 이동 경로를 찾아내는 데 기여했다. 그는 격렬한 교전 속에서도 침착하게 임무를 수행하고 유능한 참모 업무를 수행했다는 평가를 받았다.

차풀테펙과 수도로 향하는 접근로에서의 공격을 지원하며 공병과 병력을 조율했다. 전시 명예 진급은 그의 전술적 판단과 개인적 용기를 함께 반영했다.

교장으로 웨스트포인트에 복귀해 생도 규율, 교육, 제도 개혁을 총괄했다. 지역 갈등이 고조되던 시기에 그는 전문 기준과 공학 역량을 강조했다.

전쟁장관의 확장 계획에 따라 공병에서 기병으로 전과해 변경 근무를 맡았다. 텍사스에 배치된 그는 습격에 대응하고 광대한 거리와 열악한 환경 속에서 보급 문제를 감당해야 했다.

대통령이 파견한 해병대와 병력을 지휘해 병기창에서 존 브라운을 진압했다. 하퍼스페리에서의 신속한 작전은 노예제와 분리 문제를 둘러싼 국가적 긴장을 더욱 고조시켰다.

연방군 지휘 제안을 거절하고 충성의 갈등이 심화되는 가운데 사임서를 제출했다. 그는 곧 버지니아의 지휘 임무를 맡으며 국가를 찢어놓은 위기의 현실을 드러냈다.

반도 원정에서 조지 맥클렐런과 맞서던 중 조지프 존스턴이 부상하자 지휘를 이어받았다. 그는 방어 체계를 재정비하고 공격적인 작전을 시작해 동부 전선의 양상을 바꾸었다.

제2차 매너서스에서 존 포프 휘하의 북군을 격파한 뒤, 프레더릭스버그에서 앰브로스 번사이드의 공격을 물리쳤다. 이러한 승리는 남부연합 내 그의 위상을 높였고 북부의 좌절을 심화시켰다.

북부로 진격해 조지 미드가 이끄는 포토맥군과 게티즈버그에서 충돌했다. 사흘간의 전투는 남부연합의 큰 손실과 후퇴로 끝나며 전략적 전환점이 되었다.

황야 전투부터 스폿실베이니아, 콜드하버에 이르는 그랜트의 끊임없는 공세에 맞섰다. 리의 군대는 리치먼드와 피터즈버그를 방어하는 동안 막대한 손실을 입었고, 북군의 우세한 자원에 압박을 받았다.

피터즈버그가 함락된 뒤 서쪽으로 퇴각했지만 애퍼매턱스 근처에서 그랜트군에 포위되었다. 그는 비교적 관대한 조건으로 항복해 남부연합의 주요 저항 종식에 선례를 남겼다.

워싱턴 대학의 지도자가 되어 현대 언어, 법학, 상업을 포함한 교육 과정을 장려했다. 그의 총장 재임은 황폐해진 지역을 안정시키고 학생들이 재건 시기의 변화를 헤쳐 나가도록 이끄는 데 목적이 있었다.

1870년에 뇌졸중을 겪은 뒤 완전히 회복하지 못했고, 가족과 동료들이 그의 집에 모였다. 그는 렉싱턴에서 세상을 떠났으며, 그곳에서 전후 교육 지도자이자 공인으로 두드러진 존재가 되어 있었다.