以喬凡尼·皮科·德拉·米蘭多拉之名出生於貴族皮科家族，該家族為米蘭多拉與孔科爾迪亞的統治者。他在艾米利亞—羅馬涅的早期教師培養下，對語言、邏輯與古典典籍展現出異常旺盛的求知欲。

被送往波隆那大學學習教會法，這是義大利上層貴族常見的道路。皮科很快把心力轉向哲學與語文考據，追求比法律訓練所允許的更廣闊的思想自由。

在費拉拉大學，他沉浸於亞里斯多德傳統與人文主義研究，並磨練拉丁文文體。宮廷式的學術環境強化了他的雄心：要掌握多種思想學派，而非局限於單一學科。

帕多瓦是嚴格亞里斯多德主義的中心，皮科在此接觸到關於阿維羅伊及靈魂本性的激烈爭論。他也開始密集研習語言，為日後深入希伯來與亞蘭資料奠定基礎。

皮科往來於主要學術圈，尋找稀有手稿與名師指導。他大量購書並抄錄文本，建立一座旨在支撐宏大綜合的藏書，以融會哲學、神學與古代智慧。

他加入在羅倫佐·德·美第奇庇護下的佛羅倫斯人文圈，當時柏拉圖主義與古典復興塑造了上層文化。皮科與費奇諾及柏拉圖學院成員結為友人，使其綜合諸傳統的目標更為深化。

皮科致力於希伯來文研究，並探究當時在基督教學者間新近流傳的猶太神秘傳統。他運用卡巴拉意在捍衛基督教教義，同時主張普世古老神學具有更古遠的根源。

他起草《結論》，即九百條論綱，取材自柏拉圖、亞里斯多德、經院學者、赫密斯著作與卡巴拉等。皮科邀請學者前往羅馬公開辯論，並承諾支付旅費，試圖舉辦前所未有的思想盛會。

作為擬議辯論的導言，他撰寫《論人的尊嚴》，頌揚人能塑造自身存在的自由。該文把學問描繪為道德上的攀升，將基督教神學與哲學抱負交織在一起。

由英諾森八世主持的教宗委員會審查皮科的論綱，判定其中數條可疑或近於異端，並中止了辯論計畫。此事件凸顯文藝復興式綜合思潮與羅馬教會對教義控制之間的緊張。

在試圖離開義大利後，皮科在外交壓力下被拘押，並被關在萬塞訥城堡。他的囚禁引發國際學術界醜聞，促使重視其學識的權勢庇護者發起請願與斡旋。

羅倫佐·德·美第奇協商促成皮科獲釋，他返回佛羅倫斯並在美第奇庇護下生活。此事削弱了他公開行動的企圖，使他轉向更審慎的神學論證與較偏私人的學術研究。

皮科撰寫《辯護書》，回應異端與誤解的指控，為自身立場辯護。該書展現他對經院方法的掌握，同時力求在基督教界線之內保留哲學與神秘探究的空間。

他著手撰寫《反占卜占星術辯論》，主張預測性占星削弱人的自由與天意的主權。此批判挑戰文藝復興宮廷中流行的做法，並以細密論證指向當時主要占星權威。

羅倫佐·德·美第奇去世後，佛羅倫斯的文化與政治平衡迅速改變。皮科的安全與庇護變得更不穩固，而城市的精神氛圍在薩沃納羅拉日益增長的影響下轉向更嚴格的道德改革。

皮科愈發敬仰道明會講道者薩沃納羅拉，其呼籲佛羅倫斯悔改並譴責奢靡。他後期的宗教興趣更偏向內在虔敬，同時仍持續學術工作並維繫人文圈友誼。

當法軍查理八世入侵義大利、佛羅倫斯局勢動盪之際，他突然去世。雖流傳遭下毒的傳聞，但其遺產透過身後出版以及《論人的尊嚴》與論綱的持續影響而長存。

皮科葬於道明會的聖馬可修道院，該地與薩沃納羅拉及佛羅倫斯改革運動密切相關。此葬地象徵他生命最後歲月深深交織於城市的人文主義、政治動盪與虔敬追求之中。