他於江戶時代後期出生於江戶，以德川家定之名降生，進入自一六〇三年以來統治日本的世襲政權。自幼即置身江戶城的繁複禮制與世襲武家統治的期許之中。

同時代記錄指出他經常患病且發育孱弱，使其在江戶城內的公開露面受限。其狀況促使重臣更早規劃由評議與內廷要員主導的幕府運作方式。

幕府內的師傅教授他儒家倫理、典禮儀節與幕政行政常規。訓練強調延續與克制，反映出在飢饉與城市騷動後對動盪的憂懼。

隨著繼承安排加速，他被定位為最可能的嗣子，而權勢老臣同時監控德川家內其他支系。此一選擇凸顯幕府即使憂心能力問題，仍偏好既有正統與名分。

他開始更常出席江戶城的儀式，以維繫將軍與諸侯服從及國家秩序的象徵連結。當海防與外國情勢日益緊迫之際，這些典禮也用以巩固德川威望。

官員討論西方船艦與長年海禁限制的不足，並預期可能的衝突。家定的內廷仍仰賴資深顧問，預示其在位期間政策多由合議體系推動。

將軍德川家慶去世後，家定在外患加劇的焦慮中繼位。政權核心因而由一位體力孱弱的領袖居中，卻必須面對前所未有的外交與軍事壓力。

美國海軍將領率艦隊抵達浦賀，要求開港並締結條約。此一震撼引發江戶緊急評議，並加劇幕府內部在抗拒或談判之間的派系衝突。

在巨大壓力下，德川政府與美國締結神奈川條約，開放下田與函館。此舉象徵鎖國政策的鬆動，也招致尊王攘夷人士的強烈批判。

安政江戶地震重創市街並波及幕府中樞部分設施，迫使政府投入救濟與重建。天災加劇財政壓力，也使在外國談判期間對德川施政的疑慮更深。

美國領事在下田與江戶交涉，堅持通商、治外法權與固定關稅等要求。幕府領導層在西方壓力與大名、武士及京都朝廷的反對之間艱難權衡。

為穩定政局，他迎娶出身薩摩系統的女子，後以養女關係與薩摩島津家相連。此聯姻強化江戶城內的結盟，亦使一位政治敏銳的正室更靠近幕府核心。

老中與諸侯派閥爭論繼承人應出自水戶與一橋系統的實力派，或由紀伊系統的年少者繼位。衝突加深意識形態分裂，使條約交涉期間的決策更加艱難。

幕府與美國簽署通商友好條約，擴大開港並賦予治外法權等特權。許多人視之為奇恥大辱，京都與武士階層的反對聲浪更趨尖銳。

家定在江戶去世之際，不平等條約後的政治緊張與民間不安正急遽升高。他的死加速了繼嗣定奪，使幕府更易受強硬鎮壓路線影響，也更接近隨後的幕末動盪。

家定死後，由紀伊系統勢力獲勝，德川家茂成為新任將軍。此一交替為強勢整肅政策鋪路，並加劇與反條約勢力之間的對立衝突。