Geboren als Sohn von John Henry, einem aus Schottland eingewanderten Plantagenbesitzer und Richter, und Sarah Winston Syme Henry aus einer angesehenen Familie Virginias. Er wuchs im Umfeld der Tabakwirtschaft und des anglikanischen Establishments auf, das später den Rahmen seiner frühen juristischen Auseinandersetzungen bildete.

Er heiratete Sarah Shelton und versuchte, sich mit kleinem Handel und Landwirtschaft eine stabile Existenz aufzubauen. Finanzielle Rückschläge und die Verantwortung für eine wachsende Familie drängten ihn zur Juristerei und zur öffentlichen Rede als Aufstiegsweg.

Nach intensivem eigenständigem Studium bestand er eine mündliche Prüfung und erhielt die Zulassung zur Ausübung der Anwaltstätigkeit in Virginia. Seine informelle Ausbildung schärfte einen nüchternen, verständlichen Stil, den Geschworene als nahbar und wirkungsvoll empfanden.

In einem Streit über Geistlichenbesoldung verteidigte er die örtlichen Steuerzahler gegen anglikanische Pfarrer, die höhere Bezahlung verlangten. Indem er königliche Einmischung angriff und sich auf Volkssouveränität berief, verblüffte er das Gericht und wurde in ganz Virginia bekannt.

Er trat in die koloniale Politik ein, als er einen Sitz im Virginia House of Burgesses gewann. Sein Einzug fiel mit wachsendem Widerstand gegen parlamentarische Besteuerung zusammen und verschaffte ihm eine Bühne für kühne verfassungsrechtliche Argumente.

Er schlug Resolutionen vor, die festhielten, dass nur Virginias Vertreter die Bewohner Virginias besteuern dürften, und stellte damit die Autorität des Parlaments infrage. Die Debatte elektrisierte die Kolonie und trug dazu bei, einen breiteren, kolonienübergreifenden Widerstand gegen die Stempelsteuer zu verbreiten.

Als die Spannungen nach der Boston Tea Party stiegen, koordinierten Patrioten in Virginia außerrechtliche Maßnahmen jenseits königlicher Kontrolle. Henry stimmte sich mit Persönlichkeiten wie Thomas Jefferson und Richard Henry Lee ab, um eine gemeinsame koloniale Antwort zu formen.

Er wurde ausgewählt, Virginia in Philadelphia zu vertreten, als die Kolonien über gemeinschaftlichen Widerstand berieten. Seine kraftvollen Reden beeindruckten andere Delegierte und stärkten die Vorstellung, dass amerikanische Freiheiten koordiniertes Handeln erforderten.

Auf dem Zweiten Virginia-Konvent drängte er dazu, die Miliz zu bewaffnen und sich auf den Krieg vorzubereiten, statt auf eine britische Aussöhnung zu vertrauen. In der St.-John’s-Kirche vorgetragen, wurde seine Rhetorik zu einem bleibenden Symbol revolutionärer Entschlossenheit.

Nachdem Virginia eine neue Verfassung angenommen hatte, wählte ihn die Legislative zum Gouverneur, um die Führung während des Bruchs mit Großbritannien zu übernehmen. Er hatte mit Engpässen, Grenzbedrohungen und der dringenden Aufgabe zu kämpfen, Truppen für den Unabhängigkeitskrieg zu mobilisieren.

Als Gouverneur koordinierte er Rekrutierung und Versorgung, während er Überfällen und Instabilität entlang der Küste Virginias begegnete. Seine Regierung unterstützte die kontinentale Sache, auch wenn die lokale Politik ständige Verhandlung und Kompromisse verlangte.

Nach aufeinanderfolgenden Amtszeiten trat er vom Gouverneursamt zurück und nahm seine juristische Arbeit wieder auf. Obwohl er national weniger sichtbar war als manche Zeitgenossen, blieb er eine geachtete Stimme in Virginias politischer Kultur.

Virginia setzte erneut auf seine Popularität und Erfahrung, als die junge Nation unter den Konföderationsartikeln rang. Er befasste sich mit wirtschaftlicher Unsicherheit und der Notwendigkeit, die Regierung nach Jahren kriegsbedingter Erschütterungen zu stabilisieren.

Er warnte, die vorgeschlagene Verfassung der Vereinigten Staaten bündele zu viel Macht in einer fernen Bundesregierung. Gegen Befürworter wie James Madison drängte er vor der Ratifizierung auf ausdrückliche Garantien für Rede- und Religionsfreiheit sowie rechtsstaatliche Verfahren.

Die ersten zehn Verfassungszusätze wurden nach anhaltendem öffentlichen Druck verabschiedet, zu dem auch Henrys Argumente in Virginia beitrugen. Obwohl er die föderalistische Führung nie vollständig annahm, spiegelten die Zusätze viele der von ihm geforderten Schutzmechanismen wider.

Präsident Washington soll ihm hohe Bundesämter angeboten haben, darunter das des Außenministers, die er ausschlug. Seine Zurückhaltung spiegelte die Vorliebe für Virginias politische Bühne und Skepsis gegenüber einer Ausweitung föderaler Autorität wider.

Im hohen Alter gewann er inmitten parteipolitischer Konflikte zwischen Föderalisten und den Republikanern um Jefferson eine Wahl. Kurz darauf starb er auf seinem Landgut und hinterließ ein Vermächtnis, das in volksnaher Rhetorik, der Betonung staatlicher Rechte und der Forderung nach schriftlich verankerten Freiheitsrechten wurzelt.