マヌエルはヴィゼウ公フェルナンド王子の九男として生まれた。王位を継承する可能性は極めて低いと思われていた。

兄のヴィゼウ公がジョアン2世により陰謀の罪で処刑された。マヌエルは公爵位を継承し、王位継承順位が上昇した。

皇太子アフォンソが落馬事故で死亡し、直系の後継者がいなくなった。マヌエルは王位推定相続人となった。

ジョアン2世の死後、王位に就いた。彼の治世はポルトガルの大航海時代と帝国の黄金期を画することとなった。

スペイン王女イサベラとの結婚のため、ユダヤ人とムスリムの追放に同意した。この決定は強制改宗につながった。

ヴァスコ・ダ・ガマをインドへの海路発見の遠征に派遣した。これによりポルトガルは世界的な交易帝国へと変貌した。

イサベラとの間に生まれた息子ミゲルは一時三国の後継者となった。イサベラは出産で死亡し、ミゲルも2年後に亡くなった。

インドに派遣されたペドロ・アルヴァレス・カブラルがブラジルに上陸し、ポルトガル領と宣言した。最大の植民地となった。

亡き最初の妻の妹であるアラゴンのマリアと再婚した。彼女との間に10人の子供をもうけた。

インドにポルトガル副王領を創設し、恒久的な植民地支配を確立した。ゴアがポルトガル領アジアの中心となった。

ポルトガル軍がサフィムなどモロッコの港を占領し、十字軍の伝統を継承するとともに大西洋交易路を支配した。

アフォンソ・デ・アルブケルケがマラッカを征服し、インドと中国を結ぶ重要な香辛料交易路の支配権を獲得した。

ポルトガル船が中国に到達し、ホルムズを征服してペルシア湾交易を支配した。帝国はブラジルから中国まで広がった。

マリアの死後、マクシミリアン皇帝の姪エレオノーレと結婚した。この同盟によりハプスブルク家との関係が強化された。

疫病流行中にリスボンで死去した。「幸運王」は四大陸に広がる海洋帝国を築き、リスボンを欧州有数の富裕都市とした。