国王秘書官のニコラ・マルブランシュと、有力な法曹家の家に連なるカトリーヌ・ド・ロゾンの子としてパリに生まれる。虚弱な体質と繊細な身体は、ヤンセニスムとイエズス会の論争が渦巻く都市での、静かで読書に親しむ少年時代を形づくった。

パリのラ・マルシュ学院に入り、論理学・修辞学・アリストテレス形而上学を重視するスコラ的課程を学んだ。伝統的教育と新興のデカルト的思想の緊張関係が、後の哲学的総合への準備となった。

パリ大学であるソルボンヌで、トリエント公会議後のカトリック改革の影響を受けた厳格な環境のもと神学を修めた。純粋にスコラ的な説明に不満を抱き、精神・神・自然についてより明晰な説明を求め始めた。

ピエール・ド・ベリュルによって創設されたフランスの修道会であるオラトリオ会に入った。同会の知的文化は、修道院的隔離に頼らずに広く読書し、哲学神学を練り上げる余地を彼に与えた。

長年の養成を経て叙階され、説教、学究、霊的鍛錬を中心とするオラトリオ会の生活を始めた。彼の司祭としての召命は、新科学とデカルト主義に深く関わるようになってからも、思想の中心にあり続けた。

パリでルネ・デカルトの著作に触れ、その明晰さと方法的懐疑に強く魅了された。信仰を捨てるのではなく、デカルト的発想を神中心の知識論と因果論へと向け直そうとした。

『真理探究』の最初の巻を刊行し、人間の誤りは想像力、習慣、そして無秩序な情念から生じると論じた。精神は私的な心像ではなく、神の観念への参与によって不変の真理を知るのだという見取り図を提示した。

続刊で知覚・判断をさらに掘り下げ、被造物の神への依存を精密に論じた。精神が普遍や必然を把握するのは、神が可知的な光として働くからだという主張は、フランス国内外で活発な議論を呼んだ。

被造物には真の因果力がなく、神のみが一般法則に従って結果を生み出すという立場を発展させた。この機会原因説は、神の主権を守りつつ、デカルトが残した心身問題を明確化することを目指した。

『自然と恩寵に関する論考』で、神は絶え間ない特別介入よりも、単純で一般的な法則によって世界を統治すると論じた。この書は摂理と秩序の調停を試みたが、恩寵と奇跡をめぐる神学的論争も引き起こした。

ヤンセニスムの神学者アントワーヌ・アルノーは、マルブランシュの「神のうちに見る」説が、観念と認識に関する正統的説明を危うくすると攻撃した。書物と書簡を通じた応酬は、当時最も著名な哲学神学論争の一つとなった。

『形而上学と宗教に関する対話』で、自身の体系を対話形式の平易な形で提示し、形而上学的議論をキリスト教的信心へ結びつけた。対話を用いて機会原因説、神的理性の優位、そして秩序を愛するという道徳的目的を擁護した。

彼の名声は、光学、力学、形而上学に関心をもつヨーロッパの著名な知識人たちとの書簡交流を呼び寄せた。オラトリオ会の司祭として「学芸共和国」と対話しつつも、哲学は神学に対して責任を負うべきだという立場を貫いた。

パリの王立科学アカデミーの名誉会員として迎えられ、形而上学者で司祭という立場では稀な栄誉を得た。この栄誉は、彼の仕事が物理学、知覚、機械論の説明限界をめぐる当時の論争と交差していたことを示していた。

『真理探究』を改訂し続け、観念、自由、恩寵に関する教説を疑う批判者に説明を加えた。これらの改訂は、デカルト的明晰さと、神へのアウグスティヌス的依存の双方を守ろうとする体系の建築家としての慎重さを物語る。

ニュートン力学とロックの経験論が広がる中でも、マルブランシュの機会原因説は因果関係と知覚をめぐる議論の主要な参照点であり続けた。フランス内外の哲学者は、彼を17世紀合理主義と新たな近代思想を結ぶ重要な架け橋として扱った。

オラトリオ会共同体の中で長年にわたり研究と著述を続けたのち、パリで没した。神中心のデカルト主義という独自の立場を遺し、その著作はバークリーから後のフランスの精神主義者に至るまで、精神・因果・神の働きをめぐる論争を形づくり続けた。