他以乔万尼·皮科·德拉·米兰多拉之名出生于皮科贵族家族，该家族统治米兰多拉与孔科尔迪亚。他在艾米利亚—罗马涅的早期导师鼓励下，对语言、逻辑与古典文本产生了不同寻常的强烈兴趣。

他被送往博洛尼亚大学学习教会法，这是意大利上层贵族常见的道路。但他很快将精力转向哲学与文献学，寻求比法律训练所能提供的更广阔的思想自由。

在费拉拉大学，他沉浸于亚里士多德传统与人文主义研究，并磨炼拉丁文文风。宫廷式的学术环境强化了他的抱负：不满足于单一学科，而要掌握多种思想学派。

帕多瓦是严格的亚里士多德主义中心，他在此接触到围绕阿威罗伊及灵魂本性的激烈争论。他也开始强化语言学习，为日后深入希伯来与阿拉姆语文献奠定基础。

他往来于各大知识圈，寻访稀有手稿与名师。他大量购书并抄录文本，建立起一座旨在支持宏大综合的图书馆，目标是贯通哲学、神学与古代智慧。

在洛伦佐·美第奇的影响下，他融入佛罗伦萨的人文主义社群，柏拉图主义与古典复兴塑造着上层文化。他与费奇诺等柏拉图学院成员结为挚友，进一步加深了其综合融通的志向。

他研习希伯来文并探索当时新近在基督教学界流传的犹太神秘传统。他运用卡巴拉意在为基督教教义辩护，同时宣称一种普遍的古老神学具有久远根源。

他起草了《结论》，即九百条论题，汇聚柏拉图、亚里士多德、经院学者、赫尔墨斯传统著作与卡巴拉等多方来源。他邀请学者赴罗马进行公开辩论，并愿承担旅费，试图上演一场前所未有的思想盛会。

作为拟议辩论的导言，他写下《论人的尊严》，赞颂人拥有塑造自身存在的自由。该文本将求学理解为道德上的上升，把基督教神学与哲学雄心融为一体。

在英诺森八世主持下，教廷委员会审查其论题，认定其中若干条可疑或近乎异端，从而叫停了公开辩论。这场风波凸显了文艺复兴时期综合融通的雄心与罗马教会对教义控制之间的紧张关系。

他试图离开意大利后，在外交压力下被拘押，并被关押在万森城堡。他的囚禁引发国际学术界丑闻，许多学者与强势庇护者发起请愿与干预，因他们珍视他的学识。

洛伦佐·美第奇为其获释进行斡旋，他随后回到佛罗伦萨并在美第奇庇护下生活。这一经历削弱了他公开行动的雄心，促使他更谨慎地进行神学论证并转向更私密的学术研究。

他写下《申辩书》，试图为自己免于异端与误解的指控。该书展现了他对经院论证方法的熟练掌握，同时努力在基督教边界内为哲学与神秘探索保留空间。

他着手撰写《反占卜占星术论辩》，主张预言式占星术破坏人的自由与天意安排。他的批评挑战了文艺复兴宫廷中流行的实践，并以细密论证针对占星权威展开攻击。

洛伦佐·美第奇去世后，佛罗伦萨的文化与政治平衡迅速变化。他的安全与庇护变得不再稳固，城市的精神风气也在萨沃纳罗拉日益增长的影响下转向更严格的道德改革。

他愈发敬仰多明我会传道士萨沃纳罗拉，后者呼吁佛罗伦萨悔改并抨击奢华。他晚年的宗教兴趣更偏向内在虔修，同时仍继续学术工作，并维持与人文主义圈的友谊。

当法军在查理八世率领下进入意大利、佛罗伦萨局势动荡之际，他突然去世。坊间流传中毒传闻，但其遗产仍通过身后出版以及《论人的尊严》和诸论题的持续影响而延续。

他被安葬在多明我会的圣马可修道院，该地与萨沃纳罗拉及佛罗伦萨改革运动关系密切。这一安葬地点显示他生命最后几年已深深交织于城市的人文主义、政治与虔敬相互碰撞的动荡之中。