生於河南一帶，時值隋朝徭役繁重、糧賦加派，激起民怨與動盪。圍繞洛陽交通要衝的鄉兵、盜賊與流亡人群，構成他早年所見的世界。

隨大運河運輸日益繁盛，他與護運武裝及劫掠運糧車隊的亡命群體產生聯繫。饑荒壓力與官吏貪腐交織，使河南各地以武自保之風愈發普遍。

他在瓦崗附近召集戰士與流離農民，善用對渡口與糧倉的地理熟悉。以小規模襲擾與保護互助建立名聲，吸引渴望依附旗幟的能幹副手前來投效。

隋朝統治漸弱之際，他將行動包裝為反抗苛捐雜徭與強迫勞役。部眾開始囤積糧食、公開募兵，並塑造成有軍紀的營寨，而非四處流竄的匪幫。

隋煬帝大舉征伐高句麗，耗盡人力物資，內地因此逃亡增多、饑饉加劇。翟讓趁勢收納逃兵與饑民，並組織伏擊，攻取守備空虛的據點。

李密挾士族人脈與自信謀略而至，提出更宏大的政治主張。翟讓借助其聲望整合諸部，同時仍把握營中老卒與糧秣等關鍵資源。

為維繫聯盟，他以規條約束分贓，並嚴懲破壞軍紀者。對奪取的糧倉加以登記配給，使瓦崗能度過季節性短缺並維持新兵忠誠。

瓦崗軍一面截擊隋廷補給線，一面向願意合作的鄉里提供保護。威逼與庇護並行，使勢力迅速外拓，而隋軍暴虐傳聞亦促使更多社群轉向中立或暗助。

他看出李密更能吸引士紳支持並洽談廣泛結盟，遂將最高統帥之名讓出而仍保有實質影響。此舉一度緩和內鬥，卻也使最終權威的歸屬埋下不安。

在李密旗號之下，他協調對隋朝腹地周邊的作戰，攻擊堡寨與輸運節點以切斷洛陽供給。勝敗關鍵在奪糧與說服地方士族：聯盟不僅能掠奪，更能治理。

戰功愈盛，諸將對爵位、戰利品與戰略方向的競爭也愈激烈。翟讓的舊有威望與李密近似朝廷的任命方式相衝突，營中流言四起，稱他可能以武力奪回領導權。

聯盟集中奪取隋廷用以供軍養城的倉廩與賦稅庫。此舉強化瓦崗後勤，卻也招致更猛烈報復，使戰事日趨全面，周邊百姓承受更殘酷的代價。

李密身邊謀士指控他驕矜專斷，將聯盟視為私軍。決策受政治不安影響不亞於戰場得失，營中氣氛轉向先發制人的清洗，以剷除可能的競爭者。

李密認定翟讓勢力足以威脅統一與個人控制，遂下令將其誅殺。此舉雖除去瓦崗創建元老，卻重創互信，昭示內部政治同樣致命，不下於隋軍刀兵。

後世史家多記其為瓦崗運動的重要開創者，對動搖隋廷政權有關鍵助力。他的崛起與橫死亦成為聯盟作戰、正統名分與分權代價的警世故事。