ジョヴァンニ・ピコ・デラ・ミランドラとして、ミランドラとコンコルディアを治める名門ピコ家に生まれた。エミリア＝ロマーニャでの初期教育は、言語・論理・古典文献への並外れた探究心を育てた。

上流貴族に典型的な進路として、ボローニャ大学へ教会法学を学びに送られた。だが彼はすぐに、法律教育よりも広い知的自由を求め、哲学と文献学へ情熱を向け直した。

フェラーラ大学で、アリストテレス学と人文主義の学びに没頭し、ラテン語文体を磨いた。宮廷的な学術環境は、一分野にとどまらず複数の学派を修めるという野心を強めた。

厳格なアリストテレス主義の中心地パドヴァで、アヴェロエスや魂の本性をめぐる激しい論争に触れた。同時に語学学習を本格化させ、のちにヘブライ語やアラム語資料へ取り組む基礎を築いた。

主要な学者共同体を渡り歩き、稀覯写本と優れた師を求めた。書物に多額を投じ、写本を作らせ、哲学・神学・古代の知恵を統合する壮大な構想を支えるための蔵書を整えた。

ロレンツォ・デ・メディチのもとで人文主義者たちが集うフィレンツェに加わり、プラトン主義と古典復興が上流文化を形づくる空気の中に入った。マルシリオ・フィチーノらと親交を結び、折衷的統合の志をいっそう深めた。

ヘブライ語研究を進め、キリスト教の学者たちの間に新たに流通し始めたユダヤ神秘思想を探究した。カバラの活用は、キリスト教教義を擁護しつつ、普遍的な太古の神学に古い根を見いだす試みでもあった。

プラトン、アリストテレス、スコラ学者、ヘルメス文書、カバラなどに依拠した九百の命題を『結論集』として起草した。前例のない知的催しとして、学者たちをローマへ招き、旅費を負担して公開討論を企図した。

提案された討論の導入として『人間の尊厳についての演説』を執筆し、人が自らの存在を形づくる自由を讃えた。学びを道徳的上昇として位置づけ、キリスト教神学と哲学的野心を結び合わせた。

インノケンティウス八世のもとで教皇委員会が命題を審査し、いくつかを疑義あり、あるいは異端の恐れありと判断して討論は中止された。この論争は、ルネサンス的折衷主義と教会の教義統制の緊張を浮き彫りにした。

イタリアを離れようとした後、外交的圧力のもと拘束され、ヴァンセンヌ城に収監された。監禁は国際的な学界の醜聞となり、彼の学識を評価する有力な庇護者たちの嘆願と介入を招いた。

ロレンツォ・デ・メディチが釈放交渉をまとめ、彼はフィレンツェへ戻ってメディチ家の庇護のもとで暮らした。この出来事は公的野心を和らげ、より慎重な神学的論証と私的な学究へ向かわせた。

異端や誤解の आरोपに対し、自らの立場を守るため『弁明書』を著した。スコラ学的手法への精通を示しつつ、キリスト教の枠内で哲学的・神秘的探究の余地を確保しようとした。

『予言的占星術反駁論』に着手し、予測占星術が人間の自由と神の摂理を損なうと論じた。宮廷で広く行われた慣習に挑み、当代の主要な占星術権威を詳細な論証で批判した。

ロレンツォ・デ・メディチの死により、フィレンツェの文化と政治の均衡は急速に変化した。彼の安全と庇護は不確かになり、都市の霊的空気はジローラモ・サヴォナローラの影響のもとでより厳格な道徳改革へ傾いた。

彼はドミニコ会説教師ジローラモ・サヴォナローラへの敬慕を強め、悔い改めと贅沢の断罪を訴えるその呼びかけに共鳴した。学究と人文主義者との友情を保ちつつも、晩年の関心は内面的信心へいっそう傾いた。

シャルル八世率いるフランス軍がイタリアへ侵入する激動の時期に、突然死した。毒殺の噂も流れたが、死後の出版と『演説』および命題の継続的影響によって、その遺産は長く生き続けた。

サヴォナローラと深く結びついたドミニコ会のサン・マルコ修道院に葬られた。この埋葬は、彼の最晩年が人文主義、政治、信仰心が交錯するフィレンツェの激しい時代と密接に結びついていたことを示している。